【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的抗OSMR抗体制剂相关申请本专利申请要求于2017年4月11日提交的美国临时申请序列号62/484,260、以及于2017年6月26日提交的美国临时申请序列号62/524,927的优先权，所述美国临时申请的公开内容以引用的方式在此并入。序列表本说明书参考序列表(于2018年4月11日作为命名为“KPL-002WO_SL”的.txt文件电子提交)。该.txt文件于2018年4月10日生成，且大小为18,000字节。序列表的整体内容以引用的方式并入本文。
技术介绍
生物技术的发展使得生产用于药物应用的各种各样的单克隆抗体成为可能。由于抗体比传统的有机和无机药物更大且更复杂，因此此类蛋白质的制剂带来特殊问题。问题之一是抗体制剂的粘度值升高，尤其是在高蛋白质浓度下。另一个问题是维持抗体制剂中的稳定性，其为监管机构的重点关注。由于体积限制和剂量要求，对于皮下施用经常需要高蛋白质浓度的递送。皮下施用是有吸引力的递送途径，因为它对于患者的侵入性较小并且减少了关于其的不便和不适。由于其大分子性质和关于分子间相互作用的潜力，蛋白质在高...
【技术保护点】
1.一种稳定制剂，其包含抗制瘤素M受体(OSMR)抗体并且具有范围为大约6.0–7.6的pH，其中小于大约5％的抗OSMR抗体作为高分子量(HMW)种类存在于所述制剂中。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170411 US 62/484,260;20170626 US 62/524,9271.一种稳定制剂，其包含抗制瘤素M受体(OSMR)抗体并且具有范围为大约6.0–7.6的pH，其中小于大约5％的抗OSMR抗体作为高分子量(HMW)种类存在于所述制剂中。
2.根据权利要求1所述的稳定制剂，其中小于5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的所述抗OSMR抗体作为HMW种类存在于所述制剂中。
3.根据权利要求1或2所述的稳定制剂，其中在25℃下贮存多于2周后，所述制剂中的HMW种类的相对量增加小于5％、4％、3％、2％、1％或0.5％。
4.根据权利要求1或2所述的稳定制剂，其中在25℃下贮存4周后，所述制剂中的HMW种类的相对量增加大约0.3％至0.7％、大约0.3％至0.6％、或大约0.3％至0.5％。
5.根据权利要求1或2所述的稳定制剂，其中在25℃下贮存3个月后，所述制剂中的HMW种类的相对量增加大约0.3％至5％、大约0.3％至3％、或大约0.3％至2.5％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中至少90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的所述抗OSMR抗体作为单体存在于所述稳定制剂中。
7.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中在25℃下贮存多于2周后，单体的相对量降低小于10％、8％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％。
8.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中在25℃下贮存多于4周后，单体的相对量降低小于10％、8％、7％、6％、5％或4％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中在25℃下贮存约3个月后，单体的相对量降低小于10％、8％、6％、5％或4％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述HMW种类和/或所述单体通过尺寸排阻色谱(SEC)、分析超离心(AUC)、场流分离(FFF)或光散射来确定。
11.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中当在-70℃下、或在5±3℃下或在25℃下贮存约3个月时，通过尺寸排阻色谱(SEC)确定的所述HMW种类百分比小于5％。
12.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述制剂的pH范围为大约5.0至7.6、大约5.5至7.4、大约6.0至7.2、大约6.0至7.0、大约6.0至6.8、大约6.0至6.6、大约6.0至6.4、大约6.4至7.6、大约6.6至7.6、大约6.8至7.6、大约7.0至7.6、大约7.2至7.6。
13.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述制剂的pH为大约6.2、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.2、7.4或7.6。
14.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述抗OSMR抗体以至少大约50mg/mL的浓度存在。
15.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述抗OSMR抗体以至少大约75mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL或250mg/mL的浓度存在。
16.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述抗OSMR抗体以大约75mg/mL、100mg/mL、105mg/mL、115mg/mL、120mg/mL、125mg/mL、130mg/mL、135mg/mL、140mg/mL、145mg/mL、150mg/mL、155mg/mL、160mg/mL、165mg/mL、170mg/mL、175mg/mL、180mg/mL、185mg/mL、190mg/mL、195mg/mL、200mg/mL、205mg/mL、210mg/mL、215mg/mL、220mg/mL、225mg/mL或250mg/mL的浓度存在。
17.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述抗OSMR抗体具有范围为6.5-8.5的pI。
18.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述抗OSMR抗体具有范围为7.0-8.0的pI。
19.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述抗OSMR抗体包含一个或多个荷电种类，其中所述荷电种类的pI范围为7.2-8.0。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的稳定制剂，其中所述pI通过等电聚焦(IEF)或离子交换色谱(IEX)确定。
21.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述制剂包含一种或多种氨基酸。
22.根据权利要求21所述的稳定制剂，其中所述一种或多种氨基酸以5mM至35mM、10mM至35mM、15mM至30mM、1mM至250mM、10mM至250mM、10mM至200mM、10mM至150mM或20mM至150mM的浓度存在。
23.根据权利要求21或22所述的稳定制剂，其中所述一种或多种氨基酸选自精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸及其组合。
24.根据权利要求23所述的稳定制剂，其中所述一种或多种氨基酸包含精氨酸。
25.根据权利要求24所述的稳定制剂，其中所述精氨酸选自D-精氨酸和L-精氨酸或其组合。
26.根据权利要求24所述的稳定制剂，其中所述精氨酸是L-精氨酸。
27.根据权利要求21所述的稳定制剂，其中所述一种或多种氨基酸不包括谷氨酸。
28.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述精氨酸以20mM至30mM、15mM至35mM、10mM至250mM、10mM至200mM、10mM至150mM、10mM至125mM、10mM至100mM、10mM至75mM、10mM至50mM、或25mM至150mM的浓度存在。
29.根据权利要求28所述的稳定制剂，其中所述精氨酸以10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM的浓度存在。
30.根据权利要求24-29中任一项所述的稳定制剂，其中精氨酸以25mM的浓度存在。
31.根据权利要求21所述的稳定制剂，其中所述一种或多种氨基酸包含谷氨酸。
32.根据权利要求21所述的稳定制剂，其中所述一种或多种氨基酸包含精氨酸和谷氨酸。
33.根据权利要求32所述的稳定制剂，其中精氨酸/谷氨酸的摩尔比为至少10:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。
34.根据权利要求21、31、32或33中任一项所述的稳定制剂，其中谷氨酸以10mM至250mM、10mM至200mM、10mM至150mM、10mM至125mM、10mM至100mM、10mM至75mM、10mM至50mM、或50mM至150mM的浓度存在。
35.根据权利要求21-34中任一项所述的稳定制剂，其中所述一种或多种氨基酸包含组氨酸。
36.根据权利要求35所述的稳定制剂，其中所述一种或多种氨基酸包含L-组氨酸。
37.根据权利要求35所述的稳定制剂，其中所述组氨酸以15mM至25mM、10mM至30mM、10mM至20mM、5mM至25mM、5mM至50mM、5mM至75mM、5mM至100mM、5mM至125mM、或5mM至150mM的浓度存在。
38.根据权利要求35-37中任一项所述的稳定制剂，其中所述制剂包含20mML-组氨酸。
39.根据权利要求21-38中任一项所述的稳定制剂，其中所述一种或多种氨基酸包含甘氨酸。
40.根据权利要求39所述的稳定制剂，其中所述甘氨酸以10mM至250mM、10mM至200mM、10mM至150mM、10mM至125mM、10mM至100mM、10mM至75mM、10mM至50mM、或150mM至200mM的浓度存在。
41.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述制剂还包含缓冲剂。
42.根据权利要求41所述的稳定制剂，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、组氨酸及其组合。
43.根据权利要求42所述的稳定制剂，其中所述缓冲剂为磷酸盐。
44.根据权利要求41-43中任一项所述的稳定制剂，其中所述缓冲剂以1mM至100mM、5mM至75mM、5mM至50mM、5mM至40mM、5mM至30mM、5mM至25mM、或10mM至20mM的浓度存在。
45.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述制剂还包含盐。
46.根据权利要求45所述的稳定制剂，其中所述盐包含卤化物。
47.根据权利要求46所述的稳定制剂，其中所述卤化物是碱金属卤化物。
48.根据权利要求47所述的稳定制剂，其中所述盐为NaCl。
49.根据权利要求48所述的稳定制剂，其中NaCl以120mM至130mM、125mM至135mM、25mM至250mM、25mM至200mM、25mM至175mM、50mM至200mM、50mM至175mM、50mM至150mM、或75mM至150mM的浓度存在。
50.根据权利要求48或49所述的稳定制剂，其中NaCl以125mM的浓度存在。
51.根据权利要求48所述的稳定制剂，其中NaCl/精氨酸的摩尔比为至少1:1、1.5:1、3:1或5:1。
52.根据权利要求51所述的稳定制剂，其中NaCl/精氨酸的摩尔比为大约5:1。
53.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述制剂是等渗的。
54.一种抗制瘤素M受体(OSMR)抗体的稳定的可注射制剂，其包含：
50-250mg/mL的抗OSMR单克隆抗体，
10-150mM精氨酸，
10-150mM组氨酸，
25-150mM氯化钠(NaCl)，
0.05％-0.5％(w/v)聚山梨醇酯80(PS80)，
pH范围6.0-7.6，
其中所述制剂为等渗溶液，并且
其中至少90％的所述抗体在约-70℃下或在约5℃的温度下作为稳定的完整单体IgG存在至少1个月。
55.根据权利要求54所述的稳定的可注射制剂，其还具有范围为大约6.5-8.5的pI。
56.根据权利要求54所述的稳定的可注射制剂，其还具有范围为大约7.2-8.0的pI。
57.根据权利要求54所述的稳定制剂，其中所述制剂的pH范围为大约6.0至7.6、大约6.0至7.4、大约6.0至7.2、大约6.0至7.0、大约6.5至7.1、大约6.0至6.8、大约6.0至6.6、大约6.0至6.4、大约6.4至7.6、大约6.6至7.6、大约6.8至7.6、大约7.0至7.6、或大约7.2至7.6。
58.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述制剂的pH范围为大约6.6至6.8。
59.根据权利要求54或58所述的稳定制剂，其中所述抗OSMR抗体以至少大约75mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、180mg/mL、200mg/mL、210mg/mL、225mg/mL或250mg/mL的浓度存在。
60.根据权利要求54或55所述的稳定制剂，其中所述抗OSMR抗体以大约50mg/ml至250mg/ml、大约75mg/ml至250mg/ml、大约100mg/ml至250mg/ml、大约125mg/ml至250mg/ml、大约150mg/ml至250mg/ml、大约175mg/ml至250mg/ml、大约175mg/ml至225mg/ml、大约180mg/ml至210mg/ml、大约50mg/ml至225mg/ml、大约50mg/ml至200mg/ml、大约50mg/ml至175mg/ml、大约50mg/ml至150mg/ml、大约50mg/ml至125mg/ml、或大约50mg/ml至100mg/ml、或大约150mg/ml至250mg/ml的浓度存在。
61.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述抗OSMR抗体以大约75mg/mL、100mg/mL、105mg/mL、115mg/mL、120mg/mL、125mg/mL、130mg/mL、135mg/mL、140mg/mL、145mg/mL、150mg/mL、155mg/mL、160mg/mL、165mg/mL、170mg/mL、175mg/mL、180mg/mL、185mg/mL、190mg/mL、195mg/mL、200mg/mL、205mg/mL、210mg/mL、215mg/mL、220mg/mL、225mg/mL或250mg/mL的浓度存在。
62.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述抗OSMR抗体以大约200mg/mL的浓度存在。
63.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中所述抗OSMR抗体以180mg/mL的浓度存在。
64.根据权利要求54-63所述的制剂，其中NaCl以120mM至130mM、125mM至135mM、25mM至250mM、25mM至200mM、25mM至175mM、50mM至200mM、50mM至175mM、50mM至150mM、或75mM至150mM的浓度存在。
65.根据权利要求54-64所述的制剂，其中NaCl以125mM的浓度存在。
66.根据权利要求54-65中任一项所述的稳定制剂，其中所述制剂包含L-精氨酸。
67.根据权利要求54-66中任一项所述的稳定制剂，其中所述精氨酸以20mM至30mM、15mM至35mM、10mM至250mM、10mM至200mM、10mM至150mM、10mM至125mM、10mM至100mM、10mM至75mM、10mM至50mM、或25mM至150mM的浓度存在。
68.根据权利要求54-67中任一项所述的稳定制剂，其中所述精氨酸以25mM的浓度存在。
69.根据权利要求54-68中任一项所述的稳定制剂，其中NaCl/精氨酸的摩尔比为至少1:1、1.5:1、3:1或5:1。
70.根据权利要求54-69中任一项所述的稳定制剂，其中NaCl/精氨酸的摩尔比为大约5:1。
71.根据权利要求54所述的稳定制剂，其中所述制剂不包括谷氨酸。
72.根据权利要求54所述的稳定制剂，其中所述制剂包含谷氨酸。
73.根据权利要求72所述的稳定制剂，其中所述制剂包含精氨酸和谷氨酸。
74.根据权利要求73所述的稳定制剂，其中精氨酸/谷氨酸的摩尔比为至少10:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。
75.根据前述权利要求中任一项所述的稳定制剂，其中谷氨酸以10mM至250mM、10mM至200mM、10mM至150mM、10mM至125mM、10mM至100mM、10mM至75mM、10mM至50mM、或50mM至150mM的浓度存在。
76.根据权利要求54-75中任一项所述的稳定制剂，其中所述制剂包含L-组氨酸。
77...
【专利技术属性】
技术研发人员：MC曼宁，Z沙鲁克，D尼科尔斯，PM莱维斯奎，RE霍尔科姆，
申请(专利权)人：基尼克萨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：百慕大;BM
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。