治疗巨细胞动脉炎制造技术

本发明专利技术特别提供了治疗巨细胞动脉炎的方法，所述方法包括相对于对照，在足以改善、稳定或减少巨细胞动脉炎的一种或多种症状的治疗期内，以治疗有效剂量和一定的施用间隔向需要治疗的受试者施用GM

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗巨细胞动脉炎
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年8月6日提交的美国临时专利申请序列号62/883,378和于2019年7月30日提交的国际申请PCT/US2019/44231的权益和优先权，其要求以下美国临时申请序列号的优先权：于2018年11月9日提交的62/758,127；于2018年12月19日提交的62/782,194；和于2019年1月28日提交的62/797,813，其各自的内容并入本文中。
[0003]以引用方式并入序列表
[0004]2019年11月4日创建且大小为3.77KB的名为“KPL
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034WO2_SL_ST25.txt”的文本文件的内容在此整体以引用方式并入。

技术介绍

[0005]巨细胞动脉炎(GCA)被认为是原发性全身性血管炎的最常见形式。所述疾病的特征在于倾向于颈动脉颅支的中大血管的炎症。据估计，这种疾病在美国的发病率为～75,000至150,000。风险因素包括年龄、性别、种族和地理区域、家族史以及与其它疾病和健康病状，例如风湿性多肌痛的关联。如果不治疗，GCA可导致失明，可引起主动脉神经炎和中风，并且可能是致命的。
[0006]疾病的病因尚不清楚。目前的患者护理包括在疑似诊断后对患者进行类固醇治疗。普遍接受的GCA疾病管理过程是高剂量皮质类固醇治疗，通常从40
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60毫克/天的口服强的松(prednisone)开始。尽管对一些患者有效，许多人不能够停用皮质类固醇，因为随着剂量的减少，其继续经历疾病发作，并且鉴于类固醇相关的并发症，需要保留类固醇的治疗方案。因此，所述领域存在需要解决的大量未满足的医疗需求。

技术实现思路

[0007]本专利技术尤其提供了治疗GCA的方法。在一个方面，本专利技术基于对粒细胞集落刺激因子在疾病的病理生理学中的作用的最新理解。本专利技术提供一种治疗巨细胞动脉炎(GCA)的方法，其包括向需要治疗的受试者施用包含粒细胞
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巨噬细胞集落刺激因子(GM
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CSF)拮抗剂的组合物。如本文所用，“GM
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CSF拮抗剂”是指与GM
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CSF或其受体(GM
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CSFR)相互作用以减少或阻断(部分或完全)将由GM
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CSF与其同源受体的结合引起的信号转导的抑制剂、化合物、肽、多肽、蛋白质或抗体。在一些实施方案中，GM
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CSF拮抗剂是抗GM
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CSF抗体。在一些实施方案中，GM
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CSF拮抗剂是粒细胞
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巨噬细胞集落刺激因子受体α(GM
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CSFRα)拮抗剂。GM
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CSF受体拮抗剂是对人类GM
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CSFRα具有特异性的抗体。抗GM
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CSFRα抗体是人类或人源化抗体。
[0008]在一些实施方案中，抗GM
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CSFRα抗体是马夫利列单抗(mavrilimumab)。马夫利列单抗和其变体的分离和特征描述于先前的申请中，例如WO2007/110631，其以引用的方式完全并入。在一些实施方案中，抗GM
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CSFRα抗体包含由SEQ ID NO:6定义的轻链互补决定区1(LCDR1)、由SEQ ID NO:7定义的轻链互补决定区2(LCDR2)和由SEQ ID NO:8定义的轻链互补决定区3(LCDR3)以及由SEQ ID NO:3定义的重链互补决定区1(HCDR1)、由SEQ ID NO:4定
义的重链互补决定区2(HCDR2)和由SEQ ID NO:5定义的重链互补决定区3(HCDR3)。
[0009]在一些实施方案中，抗体是如前述专利申请中所描述的抗GM
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CSFRα抗体的变体。在一个实施方案中，抗GM
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CSFRα抗体包含具有与SEQ ID NO:2至少90％一致的氨基酸序列的轻链可变区和具有与SEQ ID NO:1至少90％一致的氨基酸序列的重链可变区。在一个实施方案中，轻链可变区具有示出于SEQ ID NO:2中的氨基酸序列；并且重链可变区具有示出于SEQ ID NO:1中的氨基酸序列。
[0010]在一个实施方案中，本专利技术的方法治疗年龄在50与85岁之间的患者的GCA。在一个实施方案中，巨细胞动脉炎是新发性疾病。在另一实施方案中，巨细胞动脉炎是复发性疾病。在另一实施方案中，巨细胞动脉炎是难治性疾病。
[0011]在一些实施方案中，抗GM
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CSFRα抗体与包括免疫调节药物，例如甲氨蝶呤或皮质类固醇及其组合的其它药物同时施用，并且任选地在用抗GM
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CSFRα单克隆抗体治疗之后停用一种或多种此类伴随药物。在一个实施方案中，抗GM
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CSFRα抗体疗法与皮质类固醇共施用。在一些实施方案中，皮质类固醇是强的松。在一些实施方案中，在开始抗GM
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CSFRα单克隆抗体疗法后，受试者被施用抗GM
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CSFRα抗体疗法以及类固醇减量，即受试者逐渐停用皮质类固醇共施用。在一些实施方案中，受试者的成功降低类固醇共施用或停用类固醇共施用是抗GM
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CSFRα抗体疗法的功效的量度。在一些实施方案中，(1)降低或停用受试者的类固醇共施用(类固醇锥减量)和(2)在不存在一种或多种症状复发的情况下维持患者的临床稳定性的两个方面是抗GM
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CSFRα抗体疗法的功效的量度。
[0012]在一些实施方案中，用抗GM
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CSFRα抗体治疗受试者导致减轻或改善与GCA相关的至少一种疾病症状，或减缓或停止其进展。在一些实施方案中，治疗导致预防与GCA相关的疾病症状。与GCA相关的症状包括发烧、疲劳、体重减轻、头痛、颞压痛和颌跛行；短暂性单眼视力减退(TMVL)和前部缺血性视神经病变(AION)、主动脉瘤和血管炎。在一个实施方案中，疾病的生物标志物是≥1mg/dL的血清炎症标志物CRP。在一个实施方案中，疾病的生物标志物是≥30mm/小时的ESR。在一个实施方案中，抗GM
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CSFRα抗体的施用导致降低血清炎症标志物CRP<1mg/dL和/或ESR≤30mm/小时。在一个实施方案中，施用抗GM
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CSFRα抗体导致降低血清炎症标志物至CRP<1mg/dL和/或ESR≤30mm/小时达26周或更多周。
[0013]在一些实施方案中，治疗导致消除与GCA相关的疾病症状。在一些实施方案中，治疗减少动脉炎症和/或降低与GCA病变相关的基因的表达。在一些实施方案中，降低的与GCA病变相关的基因的表达导致选自以下的蛋白质和/或信使RNA(mRNA)的表达降低：GM
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CSF、GM
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CSFRα、JAK2、IL
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6、CD83、PU本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗巨细胞动脉炎(GCA)的方法，其包括向需要治疗的受试者施用包含粒细胞
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巨噬细胞集落刺激因子(GM
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CSF)拮抗剂的组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述GM
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CSF拮抗剂是GM
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CSF受体拮抗剂。3.如权利要求2所述的方法，其中所述GM
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CSF受体拮抗剂是对人类GM
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CSFRα具有特异性的抗体。4.如权利要求3所述的方法，其中所述抗GM
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CSFRα抗体是马夫利列单抗。5.如权利要求1所述的方法，其中所述GM
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CSF拮抗剂是对GM
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CSF具有特异性的抗体。6.如权利要求5所述的方法，其中所述抗GM
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CSF抗体是纳米鲁单抗、奥替利单抗、瑾司鲁单抗、伦齐鲁单抗或TJM
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2。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者的年龄在50岁与85岁之间。8.如权利要求1所述的方法，其中所述巨细胞动脉炎是新发性疾病。9.如权利要求1所述的方法，其中所述巨细胞动脉炎是复发性疾病。10.如权利要求1所述的方法，其中所述巨细胞动脉炎是难治性疾病。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括向有需要的受试者共施用皮质类固醇。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述共施用的皮质类固醇的剂量在用所述GM
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CSF拮抗剂治疗的过程中逐渐减量。13.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗导致预防、减少或改善所述与GCA相关的疾病症状中的至少一种。14.如权利要求13所述的方法，其中所述治疗导致消除与GCA相关的症状。15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述治疗减少动脉炎症和/或降低与GCA病变相关的基因的表达。16.如权利要求15所述的方法，其中所述降低的与GCA病变相关的基因的表达导致选自以下的蛋白质和/或信使RNA(mRNA)的表达降低：GM
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CSF、GM
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CSFRα、JAK2、IL
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6、CD83、PU.1、HLA
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DRA、CD3E、TNFα、IL
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1β或其组合。17.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述治疗导致浸润巨噬细胞减少或消除、血管外膜中的T细胞减少、颞动脉血管滋养管中的GM
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CSFRα表达降低、炎症浸润的密度降低和/或血管壁重塑减少或稳定。18.如权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述治疗导致所述动脉壁中对于GM
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CSF或INF
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γ呈阳性的细胞减少。19.如权利要求13至18中任一项所述的方法，其中所述治疗使基因表达水平正常化，与未患有GCA的受试者相当。20.如权利要求19所述的方法，其中所述治疗使与干扰素信号传导、IL
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6信号传导和/或GM
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CSF信号传导相关的基因的基因表达水平正常化。21.如权利要求20所述的方法，其中所述治疗使与选自以下的干扰素信号传导相关的基因的基因表达水平正常化：INF
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γ、INF
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αR1、INF
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γR1、INF
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γR2、IFI30、IFI35、PRKCD、B2M、IFNA...

【专利技术属性】
技术研发人员：J波利尼，R甘迪，
申请(专利权)人：基尼克萨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：