一种双效治疗的靶向药物递送系统及其制备方法与应用技术方案

本发明专利技术涉及抗癌药物技术领域，具体涉及一种双效治疗的靶向药物递送系统及其制备方法与应用，所述靶向药物递送系统包括如下组分：金属有机骨架和抗癌药物，所述金属有机骨架具有癌细胞杀伤作用，本发明专利技术具有含有多种抗癌机理、针对性强、载药量高的优点。

A targeted drug delivery system for double effect therapy and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种双效治疗的靶向药物递送系统及其制备方法与应用
本专利技术涉及抗癌药物
，具体涉及一种双效治疗的靶向药物递送系统及其制备方法与应用。
技术介绍
在医学上，癌(cancer)是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程，与吸烟、感染、职业暴露、环境污染、不合理膳食、遗传因素密切相关。癌症是目前人类面临的最大疾病威胁之一，近30年来癌症发病率一直呈上升趋势，据世界卫生组织(WHO)报告，中国平均每年癌症新发病例约为220万，因癌症死亡人数约为160万。近20年来，中国癌症死亡率上升了近30％，居死亡原因之首。化学治疗仍然是肿瘤治疗的主要手段之一，随着人们对于癌症治疗研究的不断深入，很多的传统的小分子抗癌药物在癌症的治疗中起到了相当大的作用。目前癌症相关的化疗药物显示出了以下两点不足：(1)由于大多数药物作用机理单一，长时间使用容易产生耐药细胞系导致癌症复发；(2)由于大多数药物不能够有针对性地进行药物递送，在体细胞内会产生强烈的化疗副作用。因此，我们需要对现有的抗癌体系进行改进，使其能够多机理而且有针对性地进行癌细胞杀伤。针对药物递送不够准确、缺乏选择性的问题，人们提出了使用纳米结构进行靶向药物递送。靶向药物相关研究已经成为了当前的研究热点，并且已经在市场上获得了一定的应用。在靶向药物中，最常见的做法是把抗癌药物搭载于药物递送纳米结构上，并且能够精准地作用于病变细胞，纳米结构载体一般是无毒的，有效成分仅限于抗癌药物。靶向药物能够有效地增加药物的选择性，但仍然存在两点明显的不足：(1)药物作用机理单一的问题没有得到实质性解决；(2)现阶段的药物递送纳米结构的载药量普遍比较低，而由于有效成分局限于搭载的抗癌药物，最终导致加药量增大。目前的研究中，载体往往不存在抗癌相关的机理，因此在实际运用中容易产生针对对应抗癌药物的抗药性。抗药性的成因已经有很多研究，目前发现药物失效的机理是多方面的，比如肿瘤的细胞分裂特征改变，蛋白质的改变，药物动力学因素等等。目前已经确定的机理有：细胞膜的渗透性的减弱，药物的解毒作用增加，DNA修复的增加等。这些机理可能是对于单一药物的抗药性，也可能是对于多种药物的交叉抗药性。在临床上，这种抗药性使得癌症难以彻底根除，并且很容易出现癌症复发造成难以挽回的损失。针对抗药性细胞的产生有多种解决方案，其中一种即为在同一个药物递送体系中加入多种抗癌机理。一方面，这样能够造成对癌细胞杀伤的叠加效果；另一方面，即便其中一种失效，另外一种也能对细胞进行有效的杀伤作用。因此，在药物递送中引入双效抗癌是一种有效地提高癌细胞杀伤力的思路。目前已经发展出了各种纳米结构框架，主要有无机材料框架(二氧化硅纳米结构等)、有机高分子材料(如卟啉)、改性天然大分子、金属有机骨架等。其中金属有机骨架是一种通过将金属离子与有机配体配位形成的团簇结晶，其化学成分、孔隙形状和大小、形态和生物降解性均是精细可调，这为其强大载药递送功能的实现提供了可能性。不过目前的研究中仍然存在一些问题，比如目前的很多药物递送体系的载药能力有限，现阶段多数药物递送体系的载药量有严重的限制，上述的各种纳米结构框架的载药量普遍只有不到10％。在金属有机骨架材料的相关研究中，载药过程普遍是先进行药物的制备，之后由于金属有机骨架的孔径太小，药物不能够进入金属有机骨架内部，使得药物在纳米结构表面进行吸附，最终金属有机骨架的载药量普遍局限于5％左右，而且药物容易在血液环境下提前释放。有一些药物递送体系能够具有比较高的载药量，例如MIL-100的载药体系最高可以达到29％。但是这些药物递送体系的药物释放往往过快，并不能有效地防止在递送的过程中把药物释放出来。因此，利用开发一种能解决上述技术问题的双效治疗的靶向药物递送系统及其制备方法是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足而提供一种含有多种抗癌机理、针对性强、载药量高的双效治疗的靶向药物递送系统及其制备方法与应用。本专利技术是通过以下技术方案予以实现的：一种双效治疗的靶向药物递送系统，所述靶向药物递送系统包括如下组分：金属有机骨架和抗癌药物，所述金属有机骨架具有癌细胞杀伤作用。所述抗癌药物和所述金属有机骨架均对癌细胞具有杀伤作用。并且所述抗癌药物的抗癌机理与所述金属有机骨架的抗癌机理不同，所述金属有机骨架能够对癌细胞进行除去抗癌药物自身药效之外的杀伤，从而达到双效治疗的目的。所述金属有机骨架通过溶酶体进行降解并且释放到癌细胞中，降解后得到的金属原子或离子催化癌细胞内的过氧化物分解产生活性氧自由基，进而作为一种杀伤因子对癌细胞进行杀伤。优选地，所述金属有机骨架为pH响应性的金属有机骨架。在pH接近人体血液环境(pH≈7.4)时所述金属有机骨架能够基本稳定，在pH低于人体血液环境时所述金属有机骨架能够有效地解离。优选地，所述金属有机骨架的结构为结晶态或无定型态。更优选地，所述金属有机骨架的结构为结晶态。优选地，所述靶向药物递送系统的平均粒径≤1000nm，外表近似圆形以保证胞吞能够顺利进行。更优选地，所述靶向药物递送系统的平均粒径为10-1000nm。优选地，所述抗癌药物的质量分数≥2％，在所述金属有机骨架不会在血液pH条件下解离的前提下，不设上限。更优选地，所述靶向药物递送系统中所述抗癌药物的质量分数为8-20％。优选地，所述金属有机骨架包括金属元素和有机分子配体。本专利技术中的金属元素均包括金属离子、金属原子中的一种或两种。更优选地，所述金属元素包括能够引发芬顿(Fenton)反应或类芬顿反应的金属元素。更优选地，所述金属元素包括钴(II)，镍(II)，铜(II)，锰(II)，铁(II)，银(I)，铁(III)，铬(III)，钒(IV)和钒(V)中的一种或多种，上述金属元素均为金属阳离子或者金属原子，括号中的数字表示金属元素的价数，即金属阳离子的价数或者金属原子与有机分子配体形成共价结构时的价数。更优选地，所述金属元素还包括砷(III)，铬(VI)，镉(II)和汞(II)中的一种或多种。更优选地，所述有机分子配体包括多齿有机化合物，所述多齿有机化合物的配位位点是可以与金属元素有效结合形成配位键的电子给体。更优选地，所述多齿有机化合物包括2-甲基咪唑，对苯二甲酸及其苯环取代产物，均苯三甲酸及其苯环取代物，咪唑，1,4-二(1H-吡唑-4-基)苯，3,3',5,5'-偶氮苯四甲酸，[1,1’-联苯]-4,4'-二羧酸和2,5-二羟基对苯二甲酸中的一种或多种。更优选地，所述多齿有机化合物包括2-甲基咪唑、对苯二甲酸及其苯环取代产物和咪唑中的一种或多种。所述金属元素与有机分子配体结合形成空间网络状的金属有机骨架，在吞入癌细胞之后金属有机骨架通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双效治疗的靶向药物递送系统，其特征在于，所述靶向药物递送系统包括如下组分：金属有机骨架和抗癌药物，所述金属有机骨架具有癌细胞杀伤作用。/n

【技术特征摘要】
1.一种双效治疗的靶向药物递送系统，其特征在于，所述靶向药物递送系统包括如下组分：金属有机骨架和抗癌药物，所述金属有机骨架具有癌细胞杀伤作用。


2.根据权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述金属有机骨架为pH响应性的金属有机骨架；所述金属有机骨架包括金属元素和有机分子配体；优选地，所述金属元素包括钴(II)，镍(II)，铜(II)，锰(II)，铁(II)，银(I)，铁(III)，铬(III)，钒(IV)和钒(V)中的一种或多种；所述有机分子配体包括多齿有机化合物。


3.根据权利要求2所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述多齿有机化合物包括2-甲基咪唑，对苯二甲酸及其苯环取代产物，均苯三甲酸及其苯环取代物，咪唑，1,4-二(1H-吡唑-4-基)苯，3,3',5,5'-偶氮苯四甲酸，[1,1'-联苯]-4,4'-二羧酸和2,5-二羟基对苯二甲酸中的一种或多种。


4.根据权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述抗癌药物包括DNA抑制剂、蒽醌类抗生素、铂类药物、生物烷化剂、有抗癌作用的天然产物、抗代谢抗肿瘤药物、抗有丝分裂的药物和蛋白激酶抑制剂中的一种或多种；所述抗癌药物的质量分数为8-20％。


5.根据权利要求4所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述DNA抑制剂包括喜树碱及其衍生物和吲哚咔唑类化合物中的一种或两种；所述蒽醌类抗生素包括盐酸阿霉素、阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、佐柔比星、柔毛霉素、盐酸柔毛霉素和阿柔比星中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：戈钧，卢元，王力铖，侯涵译，焦馨琪，沈天寅，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11