一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂及其制备方法。甲硫酸新斯的明注射液遇光、热不稳定，主要降解杂质3‑羟基三甲苯胺甲硫酸盐具有基因毒性警示结构。为提高其稳定性，发明专利技术人对其进行剂型改进，制成冻干制剂，并通过处方筛选和工艺改进，获得冻干制剂产品。所得产品外观良好，复溶性好，澄明度良好，主要降解杂质3‑羟基三甲苯胺甲硫酸盐大副降低，提高了产品安全性和稳定性。

A lyophilized preparation of neostigmine mesylate for injection and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，涉及注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂及其制备方法。技术背景甲硫酸新斯的明为国家基本医疗保险目录中甲类品种，在临床上广泛用于拮抗非极化肌松药的残留作用，诊断重症肌无力，防治功能麻痹性肠梗阻和收缩无力的尿潴留。目前，甲硫酸新斯的明的主要剂型为片剂或注射剂。例如在CN201610105070.2中公开了一种甲硫酸新斯的明注射液，其将甲硫酸新斯的明用水溶解后，过滤，控制pH，封装灭菌，获得注射液。但甲硫酸新斯的明注射液容易因遇光、热不稳定而给生产、贮存带来一定麻烦，主要降解杂质3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐具有基因毒性警示结构，中国药典2010版、2015版均明确规定甲硫酸新斯的明注射液该杂质限度不得过1.0%。但在目前已上市的甲硫酸新斯的明注射液中，在长期放置后均易产生3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐。这对产品的储存或长途运输是不利的。因此期望开发出一种注射用甲硫酸新斯的明的新剂型，其能克服现有技术的缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的上述问题，提供一种注射用甲硫酸新斯的明的新剂型，其能有效减少3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐杂质的产生，且质量稳定，能长期稳定保存，且可根据临床需要调配成任意浓度。申请人经过大量研究发现，剂型对甲硫酸新斯的明注射剂稳定性有很大影响，专利技术人对甲硫酸新斯的明注射剂进行剂型改进，专利技术出质量稳定，可根据临床需要调配成任意浓度的注射用甲硫酸新斯的明。本品生产过程中无高温过程，减少了甲硫酸新斯的明的光、热降解物，长期保存后主要降解杂质3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐大副降低，更有利于保证临床用药安全。本申请的目的可以通过如下具体技术方案实现：一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂，其特征在于，以重量配比计：1重量份的甲硫酸新斯的明和20～100重量份的赋形剂，加水量为1000～2000重量份的注射用水，获得溶液，溶液经冷冻干燥后工艺，增加二次退火工艺，得到冻干制剂。如上述的一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂，其特征在于，赋形剂优选选自甘露醇。如上述的一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂，其特征在于，优选的其中所述的重量配比优选为：1重量份的甲硫酸新斯的明和20～50重量份的赋形剂，更优选的重量配比为：1重量份的甲硫酸新斯的明和20～40重量份的赋形剂，特别优选为1重量份的甲硫酸新斯的明和20～30重量份的赋形剂。如上述注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：a.称取如权利要求1所述量的甲硫酸新斯的明、甘露醇，用注射用水溶解并稀释至全量；b.过滤后进行冷冻干燥；c.进行退火处理后得到所述注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂成品。如上述的制备方法，其中的退火处理为二次退火。如上述的制备方法，其中冷冻干燥的具体步骤为先将温度降至-35℃以下，保温。如上述的制备方法，其中二次退火的具体步骤为在冷冻干燥降温完成后，进行两次退火的步骤。如上述的制备方法，其具体步骤如下：a.称取如权利要求1所述量的甲硫酸新斯的明、甘露醇，用注射用水溶解并稀释至全量；b.用除菌滤器滤过，滤液灌装于管制瓶中;c.将分装药液的管制瓶放入冷冻干燥机内；d.以每小时30～35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-35℃以下；e.当制品温度降至-35～-45℃时，保温1～3小时；f.将搁板温度升至-25～-15℃，保温1～2小时；g.再将搁板温度降至-35～-45℃，保温1～3小时；h.将搁板温度升至-30～-20℃，保温1～2小时；i.再将搁板温度降至-40～-50℃，保温3～5小时；j.开始抽真空，当真空度达10～20Pa以下，开始升温；k.将搁板温度升至-10℃～-20℃，保持15～20小时；l.将搁板温度升至0℃，保持2～3小时；m.将搁板温度升至30℃～35℃，保温5～10小时；n.压塞破真空至常压后出箱，即得注射用甲硫酸新斯的明成品。以下，对本专利技术做更具体的说明。甲硫酸新斯的明注射液因遇光、热不稳定而给生产、贮存带来一定麻烦。为了解决上述问题，对现有技术甲硫酸新斯的明注射液（申请号：201610105070.2）进行深入研究，试图通过调节不同pH值、增加抗氧剂等手段来降低主要降解杂质3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐，提高产品质量。但经过大量的试验发现，这些技术手段无法有效解决上述问题。研究结果表1：表1现有技术（申请号：201610105070.2）稳定性考察结果试验结果表明，上述现有技术甲硫酸新斯的明注射液，无论采用目前已知的何种方法，都不能有效减少杂质，例如通过调节不同pH值、增加抗氧剂等手段均不能降低长期保存后，主要降解杂质3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐的产生,在灭菌前后3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐最小也相差3倍以上。因此，根据目前的现有技术，无法解决长期保存后甲硫酸新斯的明注射液3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐的降解问题。因此，申请人重点对剂型进行了研究，在研究中意外地发现，通过将甲硫酸新斯的明制成冻干制剂，能有效解决长期保存后稳定性不足，容易产生杂质的问题。此外，药物在溶液中，尤其在酸碱条件下极易受光线及温度影响而发生化学变化，因而若想控制药物的化学变化条件，延长药品的有效期，保障临床用药安全，使药品脱离溶液状态较为有效，如改变剂型，可以把不稳定水针剂改为冻干粉针剂。但该剂型若要获得良好的成形效果必需加入一定量的赋形剂。本专利技术组合物系直接注入人体的注射剂，为保障临床用药安全，专利技术人采用人体代谢产物或公认的无毒副作用的葡萄糖、山梨醇、乳糖、肌醇、甘露醇及甘氨酸等作为赋形剂，经研究发现仅甘露醇作为本专利技术组合物赋形剂最合适。目前针对于本专利技术甲硫酸新斯的明组合物的冻干工艺研究尚没有报道。采用不同的冻干工艺所得的最终产品性能差异较大，主要表现为冻干时间较长、耗能高，且所得产品的外观较差和复溶后澄明度不合格，最重要的是对杂质产生也会产生很大影响。经过大量冻干工艺参数探索，本申请人发现采用二次退火工艺能解决上述问题。申请人发现，将甲硫酸新斯的明制成冻干制剂，并通过处方筛选，赋形剂优选甘露醇，以及在冻干工艺中增加二次退火步骤，获得冻干制剂产品。所得产品外观良好，复溶性好，澄明度良好，长期保存后的主要降解杂质3-羟基三甲苯胺甲硫酸盐大副降低，保证了产品质量稳定。通过过敏、刺激、溶血等非临床安全性试验研究，对本申请组合物和现有技术注射液的各项结果进行了研究，实验结果证明:（1）大鼠被动过敏试验本专利技术组合物对致敏大鼠无被动皮肤过敏反应，现有技术甲硫酸新斯的明注射液对致敏大鼠有被动皮肤过敏反应；豚鼠全身主动过敏试验本专利技术组合物未见明显异常反应。而现有技术甲硫酸新斯的明注射液组出现呼吸困难等类似过敏反应，其反应出现率为30%。（2）本专利技术组合物与现有技术甲硫酸新斯的明注射液均无溶血和凝集本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂，其特征在于，以重量配比计：1重量份的甲硫酸新斯的明和20～100重量份的赋形剂，加水量为1000～2000重量份注射用水，获得溶液，溶液经冷冻干燥后得到冻干制剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂，其特征在于，以重量配比计：1重量份的甲硫酸新斯的明和20～100重量份的赋形剂，加水量为1000～2000重量份注射用水，获得溶液，溶液经冷冻干燥后得到冻干制剂。


2.根据权利要求1所述的一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂，其特征在于，赋形剂选自甘露醇。


3.根据权利要求1所述的一种注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂，其特征在于，其中所述的重量配比优选为：1重量份的甲硫酸新斯的明和20～50重量份的赋形剂，更优选为：1重量份的甲硫酸新斯的明和20～40重量份的赋形剂，特别优选为1重量份的甲硫酸新斯的明和20～30重量份的赋形剂。


4.一种如权利要求1所述注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
a.称取如权利要求1所述量的甲硫酸新斯的明、赋形剂，用注射用水溶解并稀释至全量；
b.过滤后进行冷冻干燥；
c.进行退火处理后得到所述注射用甲硫酸新斯的明冻干制剂成品。


5.如权利要求4所述的制备方法，其中的退火处理为二次退火。


6.如权利要求4所述的制备方法，其中冷冻干燥的具体步骤为先将温度降至-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宏，毛黎静，理广洲，
申请(专利权)人：江苏九旭药业有限公司，李宏，
类型：发明
国别省市：江苏;32