本发明专利技术涉及药物化学技术领域，具体涉及一种硼替佐米晶型M及其制备方法和用途。所述晶型M的X‑射线粉末衍射图谱在2θ±0.2°位置有特征峰，所述2θ为4.4、6.2、8.6、9.1、10.1、11.8、12.4、14.5、18.1、19.7、20.9和21.9，具有稳定性高、制备简单、成本低、纯度高的优点。
A bortezomib crystal form M and its preparation method and Application
【技术实现步骤摘要】
一种硼替佐米晶型M及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种硼替佐米晶型M及其制备方法和用途。
技术介绍
硼替佐米，曾名为PS-341(Velcade,MillenniumPharmaceuticals,Inc,Cambridge,MA)是一种二肽基硼酸化合物，白色或类白色块状物或粉末，化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，分子式为C19H25BN4O4，结构式如式I所示：多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。套细胞淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkinlymphoma,NHL)的6％。套细胞淋巴瘤鉴别诊断包括其他小细胞B细胞淋巴瘤。套细胞淋巴瘤最常见的表现是淋巴结肿大，经常伴随全身症状。血液病理学家根据形态学发现该肿瘤是B细胞淋巴瘤，作出套细胞淋巴瘤的正确诊断。正如淋巴瘤其他亚型一样，合适的活检是重要的。套细胞淋巴瘤CHOP方案治疗疗效不满意，只有少数病人达到完全缓解。硼替佐米为高度选择性、强效、可逆的蛋白酶体抑制剂。于2003年5月19日获得FDA的批准上市销售，为注射用冻干粉针，用于先前至少已经接受过两种疗法的治疗并在最后一次治疗后，疾病出现进展的多发性骨髓瘤。该药为一种蛋白酶体抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性，对细胞内一连串的信号发送产生影响,最终导致癌细胞死亡。已有研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：1)对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；2)与其它抗癌药物联合应用具有协同作用；3)具有放疗增敏作用；4)可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。WO2009/036281公开了一种硼替佐米两种晶型的合成方法：晶型A是通过混合甲醇与水两种溶剂重结晶，其水分含量大约为5％；晶型B是通过混合甲苯与二氯甲烷两种溶剂来重结晶制备，其水分含量大约为3％。WO2011/107912公开了两种硼替佐米A1与A2晶型，晶型A1的XRPD2θ处的特征吸收峰为：7.1，8.5，10.1，12.2，13.2，14.6，15.9，16.7，18.4，18.9，19.5，21.3，25.3(±0.2°)；晶型A2的XRPD2θ处的特征吸收峰为：6.9，7.2，8.5，10.1，10.7，12.2，13.3，14.6，16.0，16.6，18.4，19.1，19.5，21.4，25.4，26.4(±0.2°)。WO2012/131707公开了一种硼替佐米AL晶型，其XRPD2θ处的特征吸收峰为：6.0，8.5，12.2，13.3，14.1，17.3，18.8，19.0，19.6，20.0，21.6，22.4，23.2，24.2，24.6，26.0，26.8，27.3(±0.2°)，且其含水量在7％至9％之间。中国专利技术专利CN103613640A公开了硼替佐米晶型J的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为3.12、4.66、6.18、8.58、9.44、10.33、11.95、12.29、14.68、16.28、17.84、20.25、21.33、22.57、23.38、24.71、26.85、28.05、28.81、37.45±0.2°的位置有峰。硼替佐米晶型J在一定程度上解决了硼替佐米晶型溶解性差、抗氧化能力弱、不利于液体制剂制备的问题，但是该晶型J析晶体系是甲苯和酯类混合溶剂，甲苯毒性大，不利于绿色工业化大生产。以上文献公开的制取得到的硼替佐米晶型稳定性较低，从工业生产的角度出发，制备稳定的硼替佐米晶型有一定的技术难度，所以获得一个稳定的硼替佐米晶型的工艺是非常迫切且必要的。因此，利用开发一种能解决上述技术问题的硼替佐米晶型M及其制备方法和用途是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足而提供一种稳定性高、制备简单、成本低、纯度高的硼替佐米晶型M及其制备方法和用途。本专利技术是通过以下技术方案予以实现的：一种硼替佐米晶型M，所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱在2θ±0.2°位置有特征峰，所述2θ为4.4、6.2、8.6、9.1、10.1、11.8、12.4、14.5、18.1、19.7、20.9和21.9。本专利技术还涉及上述硼替佐米晶型M的制备方法，包括如下步骤：将硼替佐米粗品先后加入良性溶剂和非良性溶剂进行析晶，即得。优选的，所述制备方法，包括如下步骤：将硼替佐米粗品加入良性溶剂中得到混合溶液，然后使用非良性溶剂扩散或加入到所述混合溶液中析晶，即得。优选地，所述硼替佐米粗品为无定形或其他文献报道晶型中的至少一种。所述良性溶剂是化合物重结晶常用术语，具体如：该溶剂可以溶化或溶解硼替佐米，或使硼替佐米快速溶解于该溶剂中，或使用少量的溶剂即可使硼替佐米溶解，或达到较高的溶解度，如：常用的低级脂肪烃或极性溶剂。更优选地，所述良性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种或多种。更优选地，所述良性溶剂为四氢呋喃。所述非良性溶剂是化合物重结晶常用术语，具体如：该溶剂难以溶化或溶解硼替佐米，或使硼替佐米缓慢溶解于该溶剂中，或使用大量的溶剂才使小量或微量的硼替佐米溶解，或使用机械力才使小量或微量硼替佐米溶解。更优选地，所述非良性溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚和甲苯中的一种或多种。更优选地，所述非良性溶剂为甲基叔丁基醚。更优选地，所述硼替佐米粗品与所述良性溶剂的质量体积比为0.1-0.3g/mL。更优选地，所述硼替佐米粗品与所述非良性溶剂的质量体积比为0.02-0.06g/mL。更优选地，所述析晶在特定温度条件下进行，所述温度为-10～50℃。更优选地，所述温度为15～35℃。更优选地，所述制备方法，包括如下步骤：将硼替佐米粗品按照质量体积比0.1-0.3g/mL加入良性溶剂中得到混合溶液，然后用非良性溶剂扩散或加入到所述混合溶液中，所述硼替佐米粗品与所述非良性溶剂的质量体积比为0.02-0.06g/mL，在-10～50℃下析晶，即得。更优选地，所述制备方法，包括如下步骤：将硼替佐米粗品按照质量体积比0.2g/mL加入良性溶剂中得到混合溶液，然后用非良性溶剂扩散或加入到所述混合溶液中，所述硼替佐米粗品与所述非良性溶剂的质量体积比为0.04g/mL，在25℃下析晶，即得。本专利技术还涉及一种组本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种硼替佐米晶型M，其特征在于，所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱在2θ±0.2°位置有特征峰，所述2θ为4.4、6.2、8.6、9.1、10.1、11.8、12.4、14.5、18.1、19.7、20.9和21.9。/n
【技术特征摘要】
1.一种硼替佐米晶型M，其特征在于，所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱在2θ±0.2°位置有特征峰，所述2θ为4.4、6.2、8.6、9.1、10.1、11.8、12.4、14.5、18.1、19.7、20.9和21.9。
2.一种权利要求1所述硼替佐米晶型M的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将硼替佐米粗品先后加入良性溶剂和非良性溶剂，析晶，即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将硼替佐米粗品加入良性溶剂中得到混合溶液，然后将非良性溶剂扩散或加入到所述混合溶液中析晶，即得。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述良性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的一种或多种，优选四氢呋喃；所述非良性溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚和甲苯中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述硼替佐米粗品与所述良性溶剂的质...
【专利技术属性】
技术研发人员：王银虎，徐赟，姜锋，李玲玲，刘洪，冀跃科，赵佳慧，庄卫红，
申请(专利权)人：扬子江药业集团上海海尼药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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