咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物的制备方法，具体涉及盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：A、取化合物II和化合物III，在有机溶剂中，脱水剂存在下反应，然后经碱化，过滤，即得化合物IV；B、以步骤A所得化合物IV为原料，经水解，制备得到式V所示替扎尼定；C、以步骤B所得替扎尼定为原料制备得到式I所示盐酸替扎尼定。本发明专利技术方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。

Preparation of imidazoline-m-azacyclopentene derivatives

【技术实现步骤摘要】
咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物的制备方法
本专利技术涉及药物制备方法，具体涉及盐酸替扎尼定的制备方法。
技术介绍
替扎尼定是一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，其分子结构式如下：替扎尼定是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可。临床上用于治疗中枢性损伤所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。对紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征等具有良好效果。也可作为全麻或区域麻醉辅助药、术前和术后镇静药、术后镇痛药物。替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。目前，在临床治疗中，多使用替扎尼定的盐酸盐。作为新型中枢α2肾上腺素受体激动剂，替扎尼定兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。在抗痉挛、治疗各种疼痛及麻醉方面应用前景广泛。目前，已有较多文献公开了盐酸替扎尼定的制备方法，如《中国医药工业杂志》,2005,36,593、《中国新药杂志》,2006,15,621、《延边大学学报(自然科学版)》,2001,27,277、EP644192、CN102140095等，其主要合成路线可归纳为：以邻硝基对氯苯胺为起始原料，经硝基还原、环合得苯并噻二唑，再经硝化、硝基还原得4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，然后与酰化的咪唑烷酮缩合得关键中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，再经水解去酰基制得替扎尼定，最后经盐酸酸化得到盐酸替扎尼定。在上述路线中，需要经历一个关键反应，即4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑与酰化的咪唑烷酮的缩合反应。由于该步缩合反应之后，仅经简单的水解和成盐反应，即可得到成品盐酸替扎尼定。因此，该步缩合反应产物的收率和纯度严重影响着替扎尼定以及成品盐酸替扎尼定的质量。目前，已报道的文献中该步缩合反应多使用大量的三氯氧磷作脱水剂和/或溶剂。三氯氧磷具有极强的腐蚀性和催泪性，严重危害操作人员身体健康，其在反应过程中产生的酸性尾气对人体及环境危害也很大；工业生产中，三氯氧磷对设备有极强的腐蚀性，容易造成设备损坏，大量的三氯氧磷使用不适合应用于工业化大生产。专利CN102140095中公开了盐酸替扎尼定的合成工艺。该工艺使用三氯氧磷作为4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑与酰化的咪唑烷酮反应的脱水剂，甲苯作为溶剂进行反应。但是，实验证明该工艺缩合反应时间过长，至少要40个小时才能使反应完全，其耗费的时间成本非常不利于工业化生产。制备得到的中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺纯度非常低，仅达到76％左右。该中间体继续水解，制得的替扎尼定纯度仅为88.46％。如此低纯度的替扎尼定非常不利于后续成品的制备，严重影响成品盐酸替扎尼定的质量。因此，亟需开发一条高效、高收率、环境友好、适合工业化生产，同时具有高纯度的盐酸替扎尼定合成工艺。
技术实现思路
【要解决的技术问题】针对现有技术的不足，本专利技术旨在提供一种盐酸替扎尼定的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，解决现有技术中工艺收率低、产品纯度差、腐蚀性试剂用量大等技术问题。本专利技术人通过深入研究和大量实验，专利技术了一种有效的盐酸替扎尼定制备方法，该方法不仅可以有效降低腐蚀性试剂三氯氧磷的用量，同时还能保证高收率，高纯度的制备目标产物盐酸替扎尼定。【技术方案】本专利技术的目的在于提供一种盐酸替扎尼定制备的新方法。本专利技术提供了式I所示盐酸替扎尼定的制备方法，它包括如下操作步骤：A、取化合物II和化合物III，在有机溶剂中，脱水剂存在下反应，然后经碱化，过滤，即得化合物IV；B、以步骤A所得化合物IV为原料，经水解，制备得到式V所示替扎尼定；C、以步骤B所得替扎尼定为原料制备得到式I所示盐酸替扎尼定；其中，步骤A中，所述有机溶剂选自C2～C6醚类、酮类、腈类中的任意一种。优选地，步骤A中，所述化化合物II与化合物III的摩尔比为1:0.8～3。更优选地，步骤A中，所述化合物II与化合物III的摩尔比为1:1～2。优选地，步骤A中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、丁酮、环己酮中的任意一种。更优选地，步骤A中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、丁酮中的任意一种。优选地，步骤A中，所述有机溶剂与化合物II的体积质量比为1～15:1mL/g。更优选地，步骤A中，所述有机溶剂与化合物II的体积质量比为1.5～10:1mL/g。优选地，步骤A中，所述脱水剂选自乙酰氯、多聚磷酸、浓硫酸、钛酸丁酯、钛酸异丙酯、三氯氧磷中的任意一种。更优选地，步骤A中，所述脱水剂选为三氯氧磷。优选地，步骤A中，所述脱水剂与化合物II的摩尔比为0.8～5:1。更优选地，步骤A中，所述脱水剂与化合物II的摩尔比为1.0～3:1。进一步优选地，步骤A中，所述脱水剂与化合物II的摩尔比为1.1～2.5:1。更进一步优选地，步骤A中，所述脱水剂与化合物II的摩尔比为1.1～1.9:1。优选地，步骤A中，所述反应的温度为35～120℃。更优选地，步骤A中，所述反应的温度为50～90℃。优选地，步骤A中，所述反应的时间为12～40小时。更优选地，步骤A中，所述反应的时间为15～25小时。优选地，步骤A中，所述碱化包括以下操作步骤：(1)将反应液倾入纯化水中，控制温度不超过45℃；(2)加入20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8-9。优选地，所述步骤B如下进行：取步骤A所得的化合物IV，加入到醇类溶剂中，加入氢氧化钠水溶液，水解，除去有机溶剂，过滤，甲醇重结晶，得到式V所示替扎尼定。优选地，所述步骤C如下进行：取步骤B所得的替扎尼定，加入到氯化氢的醇类溶剂溶液中反应，制备得到式Ⅰ所示盐酸替扎尼定；优选地，在制备得到式Ⅰ所示盐酸替扎尼定后进一步对其进行重结晶，所述重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。【有益效果】现有合成方法中，往往采用大量的三氯氧磷作脱水剂和/或溶剂，其对设备的腐蚀性以及后处理中产生的大量酸性气体都非常不利于工业化生产。本专利技术研究发现，在特定溶剂中进行缩合反应，不仅大大降低了三氯氧磷的用量，更重要的是，使得反应时间大大缩短，制得的关键中间体化合物IV的纯度和收率得到明显提升。再经水解和酸化操作，最终高收率、高纯度地制备得到成品盐酸替扎本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：



A、取化合物II和化合物III，在有机溶剂中，脱水剂存在下反应，然后经碱化，过滤，即得化合物IV；
B、以步骤A所得化合物IV为原料，经水解，制备得到式V所示替扎尼定；
C、以步骤B所得替扎尼定为原料制备得到式I所示盐酸替扎尼定；
其中，步骤A中，所述有机溶剂选自C2～C6醚类、酮类、腈类中的任意一种。


2.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述化化合物II与化合物III的摩尔比为1:0.8～3，优选地，所述化合物II与化合物III的摩尔比为1:1～2。


3.根据权利要求1或2所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、丁酮、环己酮中的任意一种；优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、丁酮中的任意一种。


4.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述有机溶剂与化合物II的体积质量比为1～15:1mL/g，优选地，所述有机溶剂与化合物II的体积质量比为1.5～10:1mL/g。


5.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述脱水剂选自乙酰氯、多聚磷酸、浓硫酸、钛酸丁酯、钛酸异丙酯、三氯氧磷中的任意一种；优选地，所述脱水剂选为三氯氧磷。

【专利技术属性】
技术研发人员：王康，傅霖，陈刚，陈功政，李晓莉，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51