一种他唑巴坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种他唑巴坦中间体的制备方法，包括以下步骤：以青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2‑巯基苯并噻唑为反应原料，以溶剂A和溶剂B的混合溶剂作为反应溶剂，于70‑90℃，经热裂解开环反应制备得到式(Ⅱ)所示的中间体化合物；其中，所述溶剂A为乙酸乙酯或正庚烷，溶剂B为无水乙醇或异丙醇。本发明专利技术提供的制备方法，不需要减压即可有效降低反应温度，且省去了后续的减压浓缩干燥步骤，制得的式(Ⅱ)所示的中间体化合物的纯度可达92％，收率达95.8％，简化了生产工艺，极大地提高了生产效率，无需增加设备投入，且所用溶剂廉价易得，降低了生产成本，符合绿色化学生产要求，适合大规模工业生产，具有广阔的应用前景。

A preparation method of tazobactam intermediate

The invention provides a preparation method of tazobactam intermediate, which comprises the following steps: taking diphenylmethyl sulfoxide and 2 \u2011 mercaptobenzothiazole of penicillanic acid as reaction raw materials, taking the mixed solvent of solvent A and solvent B as reaction solvent, at 70 \u2011 90 \u2103, the intermediate compound shown in formula (II) is prepared by thermal cracking ring opening reaction; wherein, the solvent A is ethyl acetate or n-heptane Alkane, solvent B is anhydrous ethanol or isopropanol. The preparation method of the invention can effectively reduce the reaction temperature without decompression, and the subsequent decompression concentration and drying steps are omitted. The purity of the intermediate compound shown in formula (II) can reach 92%, and the yield can reach 95.8%, which simplifies the production process, greatly improves the production efficiency, does not need to increase the equipment input, and the solvent used is cheap and easy to obtain, which reduces the production efficiency It is suitable for large-scale industrial production and has a broad application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种他唑巴坦中间体的制备方法
本专利技术涉及医药化工生产
，尤其涉及一种他唑巴坦中间体的制备方法。
技术介绍
他唑巴坦是一种新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，由日本大鹏制药公司开发，用于治疗多种细菌感染，具有稳定性高、毒性低、抑酶活性强的特点。[(αR，2R)-1-氮杂环丁烷乙酸-2-(2-苯并噻唑二硫代)-α-(1-甲基乙烯基)-4-氧代-二苯甲酯]，是合成他唑巴坦的关键中间体，CAS号为87579-79-1，其结构式如式(Ⅱ)所示。式(Ⅱ)所示的中间体是由原料霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑经热裂解开环反应得到，因此一般也称之为热裂解开环物。现有工艺中制备式(Ⅱ)所示的中间体化合物的反应，反应温度高，一般需要110℃以上的温度，副反应较多，导致大量的六元环副产物生成，这些六元环副产物与式(Ⅱ)所示的中间体化合物的性质相似，难以分离，因此，最终反应收率仅能达到89％左右，纯度仅能达到70％左右，对后续反应影响较大。现有工艺中制备式(Ⅱ)所示的中间体化合物的反应，还存在开环裂解反应后需要减压浓缩或者精馏以除去反应生成的水分，才能将其进行下一步反应的问题，操作繁琐，反应时间长，不符合绿色化学工艺的要求，不利于实现工业化生产。
技术实现思路
针对现有制备式(Ⅱ)所示的中间体化合物的反应工艺存在反应温度高，步骤多，产品收率和纯度较低的问题，本专利技术提供一种他唑巴坦中间体的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：一种他唑巴坦中间体的制备方法，包括以下步骤：以青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑为反应原料，以溶剂A和溶剂B的混合溶剂作为反应溶剂，于70-90℃，经热裂解开环反应制备得到式(Ⅱ)所示的中间体化合物；其中，所述溶剂A为乙酸乙酯或正庚烷，溶剂B为无水乙醇或异丙醇。在上述热裂解开环反应中，原料青霉烷酸二苯甲酯亚砜在一定的温度下受热，分子会暂时产生不稳定中心，促使σ-H获得能量发生迁移，得到中间过渡态氮杂环丁酮次磺酸中间体，这种过渡态非常不稳定，会快速和2-巯基苯并噻唑发生反应，生成热裂解开环物。热裂解开环反应是吸热反应，因此，为了提高反应效率和转化率，一般需要较高的反应温度。现有技术一般采用100℃以上的反应温度，但是反应温度越高，也越容易生产副产物，产生大量的六元环杂质。本领技术人员为了降低副产物的生成，采用了减压回流的方式，实现了霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑在较低的温度(70-80℃)下的反应，但是后续还需要减压浓缩干燥，操作繁琐，对设备要求较高，增加设备投资，且得到的热裂解开环物的纯度大概为70％左右，虽然降低了反应温度，但是并未明显提高产品的纯度。相对于现有技术，本专利技术提供的他唑巴坦中间体的制备方法，以青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑为反应原料，选择由乙酸乙酯或正庚烷中一种，及乙醇或异丙醇中的一种，组成混合溶剂，作为反应溶剂，经开环裂解得到式(Ⅱ)所示的中间体化合物。本专利技术选择的混合溶剂不但可以增加反应体系的均匀程度，有效消除阻碍反应物间接触的因素，增加反应物碰撞几率，提高转化率；还能使生成的过渡态氮杂环丁酮次磺酸中间体更容易发生溶剂化反应，降低过渡态氮杂环丁酮次磺酸中间体的位能，降低了两者反应难度，加快了过渡态与2-巯基苯并噻唑的反应速率，因此，反应温度更低，反应时间更短；更重要的是，本专利技术选择的混合溶剂还可在反应过程中持续将过渡态氮杂环丁酮次磺酸与2-巯基苯并噻唑缩合反应得到的水脱除，促使两者反应正向进行，有效提高转化率。由于本专利技术提供的他唑巴坦中间体的制备方法，可在较低温度下反应，因此，也也有效降低了副产物的生成，制备得到的热裂解开环物的纯度更高。优选的，所述的他唑巴坦中间体的制备方法包括以下步骤：步骤一、将溶剂A和溶剂B混合均匀，得混合溶剂，将所述混合溶剂加热至70-90℃，加入青霉烷酸二苯甲酯亚砜，搅拌反应5-30min，得如式(I)所示的氮杂环丁酮次磺酸中间体；步骤二、向所述氮杂环丁酮次磺酸中间体中加入2-巯基苯并噻唑，于70-90℃反应1-6h，蒸发浓缩，得浅黄色油状物；步骤三、向所述浅黄色油状物中加入乙醚，混合均匀，降温至0-10℃，养晶，得式(Ⅱ)所示的中间体化合物，反应方程式如下。本专利技术提供的他唑巴坦中间体的制备方法，不需要减压即可有效降低反应温度，且省去了后续的减压浓缩干燥步骤，制得的式(Ⅱ)所示的中间体化合物的纯度可达92％，收率达95.8％，简化了生产工艺，极大地提高了生产效率，无需增加设备投入，且所用溶剂廉价易得，降低了生产成本，符合绿色化学生产要求，适合大规模工业生产，具有广阔的应用前景。优选的，所述溶剂A和溶剂B的摩尔比为1:1-5。更优选的，所述溶剂A和溶剂B的摩尔比为1:1.5-2.5。优选的，所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述混合溶剂的质量比为1:10-25。更优选的，所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述混合溶剂的质量比为1:12-15。优选的，所述溶剂A为正庚烷，所述溶剂B为无水乙醇。优选的混合溶剂组成，及青霉烷酸二苯甲酯亚砜和混合溶剂的比例，可使原料充分溶解于溶剂中，增大反应物之间的碰撞几率，并有效降低过渡态氮杂环丁酮次磺酸中间体的位能，降低过渡态与2-巯基苯并噻唑的反应能垒，从而降低反应温度，提高反应速率；且优选的溶剂比还能尽可能多的脱除缩合反应产生的水，促进反应正向进行，提高反应转化率。优选的，所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:0.5-2.5。更优选的，所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:1-2。优选的青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑的比例，可促进反应正向进行，减少副产物的生成，提高产品的纯度和收率。优选的，步骤一中，反应时间为13-17min。更优选的，步骤一中反应时间为15min。优选的，步骤二中，反应时间为1.5-2.5h。更优选的，步骤二中反应时间为2h。优选的，步骤三中，养晶时间为20-25h。优选的，步骤一和步骤二中，反应温度为75℃。优选的反应温度和反应时间，可以提高反应速度，且减少副反应的发生。优选的，步骤二中，蒸发浓缩的温度为35-45℃，蒸发浓缩的时间为20-30min。优选的蒸发浓缩的温度和时间，可快速去除产品中的溶剂，同时还能避免蒸发浓缩处理对产品质量的影响，避免杂质在蒸发浓缩过程中的生成，进一步保证了产品的纯度。优选的，步骤三中，所述乙醚的加入量与所述浅黄色油状物的质量比为5-15:1。优选的乙醚加入量可以使降温至结晶温度后，体系中的过饱和度更容易控制在一个有利于晶体良好生长的范围内，且不容易产生杂质包藏，有利于产品纯度的提高。附图说明图1为实施例1制备的热裂解开环物的核磁共振氢谱图(1HNMR)；图2为实施例1中制备的热裂解开环物的高效液相色谱图；图3是对比例3制备的热裂解本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n以青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑为反应原料，以溶剂A和溶剂B的混合溶剂作为反应溶剂，于70-90℃，经热裂解开环反应制备得到式(Ⅱ)所示的中间体化合物；/n其中，所述溶剂A为乙酸乙酯或正庚烷，溶剂B为无水乙醇或异丙醇。/n

【技术特征摘要】
1.一种他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑为反应原料，以溶剂A和溶剂B的混合溶剂作为反应溶剂，于70-90℃，经热裂解开环反应制备得到式(Ⅱ)所示的中间体化合物；
其中，所述溶剂A为乙酸乙酯或正庚烷，溶剂B为无水乙醇或异丙醇。





2.如权利要求1所述的他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将溶剂A和溶剂B混合均匀，得混合溶剂，将所述混合溶剂加热至70-90℃，加入青霉烷酸二苯甲酯亚砜，搅拌反应5-30min，得如式(I)所示的氮杂环丁酮次磺酸中间体；



步骤二、向所述氮杂环丁酮次磺酸中间体中加入2-巯基苯并噻唑，于70-90℃反应1-6h，蒸发浓缩，得浅黄色油状物；
步骤三、向所述浅黄色油状物中加入乙醚，混合均匀，降温至0-10℃，养晶，得式(Ⅱ)所示的中间体化合物。


3.如权利要求1或2所述的他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂A和溶剂B的摩尔比为1:1-5；和/或
所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述混合溶剂的质量比为1:10-25；和/或
所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:0.5-2.5。


4.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙华，李会梅，刘宝树，张军立，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：河北;13