一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法技术

本发明专利技术涉及一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物的残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法，属于高分子共聚物检测方法的技术领域。本发明专利技术提供的检测方法，通过酸或酸和高沸点有机溶剂的混合液溶解共聚物，调节pH值的情况下，制得供试品溶液，用供试品溶液定量加入待测组分对照品配制对照品溶液，再用顶空气相色谱分别进样分析。本发明专利技术提供的检测方法，能同时准确检测所述共聚物中的残留单体(甲基丙烯酸的C1‑C4烷基酯)和残留溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯)以及引发剂分解产物(异丁酸甲酯、四甲基丁二酸二甲酯、四甲基丁二腈)，并解决基质效应和水不溶性待测组分的析出问题。

A method for the determination of the decomposition products of residual solvents, monomers and initiators in copolymers containing Tama

The invention relates to a detection method for residual solvents, monomers and decomposition products of initiators of copolymers containing tertiary aminomethylacrylate, belonging to the technical field of detection methods of polymer copolymers. The detection method provided by the invention dissolves the copolymer through the mixture of acid or acid and high boiling point organic solvent, under the condition of adjusting the pH value, the test sample solution is prepared, the test sample solution is added into the control sample of the component to be tested quantitatively to prepare the control sample solution, and then the headspace gas chromatography is used for sample injection analysis. The detection method provided by the invention can accurately detect the residual monomer (C1 \u2011 C4 alkyl ester of methacrylic acid), residual solvent (methanol, ethanol, isopropanol, butanol, benzene) and initiator decomposition products (methyl isobutyrate, dimethyl tetramethylsuccinate, tetramethylsuccinonitrile) in the copolymer at the same time, and solve the matrix effect and the precipitation problem of water insoluble components to be tested.

【技术实现步骤摘要】
一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法
本专利技术涉及一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法，属于高分子共聚物检测方法的

技术介绍
含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物常被应用于口服药物制剂的防潮、掩味、隔离、胃溶、包衣以及皮科等领域，并得到各国药品法规机关的广泛认可和各国药典的收载。这些共聚物单体的配方比例也早已被各国药典和法规标准公开。特别是公知类型药用辅料，如聚丙烯酸树脂IV，也称氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF-AminoMethacrylateCopolymer)、碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Ph.Eur-BASICBUTYLATEDMETHACRYLATECOPOLYMER)或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(JPE-AminoalkylMethacrylateCopolymerE)等，对应已上市的商品如德国赢创罗姆公司的E；还有如德国BASF公司生产的Smartseal30D—为甲基丙烯酸二乙氨基乙酯—甲基丙烯酸甲酯(3:7摩尔比)共聚物30％水分散体。含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物作为药品或保健食品等用途时，工艺过程中可能引入有害的残留溶剂、单体以及引发剂的分解产物，须进行充分的质量研究、检测和限度控制，才能保障用药安全。如公知类型药用辅料聚丙烯酸树脂IV(AminoMethacrylateCopolymer)，由约25重量％的甲基丙烯酸甲酯、约25重量％的甲基丙烯酸丁酯和约50重量％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚制成。根据公开的生产工艺资料，涉及的残留溶剂，据ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)Q3C指导原则定义，包含工艺中可能使用的3类溶剂乙醇或异丙醇，以及单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯在聚合过程和产品货架寿命期间的分解产物2类溶剂甲醇和3类溶剂丁醇，还有可能被溶剂和单体夹带的1类溶剂苯，以及一些含苯环的有机过氧化物引发剂如过氧化苯甲酰的热分解也产生苯。现行版的美国药典、欧洲药典，虽然公开了使用氨丙基键合硅胶柱液相色谱法(HPLC)分析甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体残留，以及使用十八烷基键合硅胶柱HPLC分析甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯单体残留的方法。却未讨论其他可能存在的残留溶剂、单体和引发剂的分解产物的检测方法及限度。HPLC方法也不能分离甲基丙烯酸丁酯单体的三种异构体(甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯和甲基丙烯酸叔丁酯)。当共聚物工艺使用乙醇或异丙醇作为溶剂进行溶液聚合时，乙醇和异丙醇会和甲基丙烯酸酯发生酯交换反应，产生副产物甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸异丙酯，这两种可能存在的副产物单体，也未在各国药典或相关法规标准中公开和讨论检验方法。当共聚物生产工艺中不适宜地采用AIBN(偶氮二异丁腈)为引发剂时，其主要(约92％)分解产物四甲基丁二腈为剧毒(口服大鼠LD50：38.9mg/kg)，常温为无色无味固体，难以被察觉，这种工艺共聚物产物中四甲基丁二腈实测通常超过0.1％，作为与工艺有关的有机杂质显然超过ICHQ3A指导原则的杂质限度阈值—需要被鉴定(鉴别)、定量和报告；此外，四甲基丁二腈高残留时能否适用于药品用途，暂无可检索到的安全性数据支持，无论各国药典还是国内外供应商的产品放行标准，均未讨论含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中四甲基丁二腈的分析方法、残留量和限度；而且，四甲基丁二腈并无紫外吸收基团，各国药典收载的HPLC方法均不出峰，这种状况可能引起潜在的用药安全风险。当共聚物生产工艺中采用AIBME(偶氮二异丁酸二甲酯)为引发剂时，主要分解为异丁酸甲酯和2,2,3,3-四甲基丁二酸二甲酯，其中四甲基丁二酸二甲酯虽低毒但低挥发难以除去，在这种工艺的共聚物产物中的实测值常超过0.1％，作为与工艺有关的有机杂质也超过ICHQ3A指导原则的杂质限度阈值—需要被鉴定、定量和报告，然而异丁酸甲酯和四甲基丁二酸二甲酯在聚合物中的残留量分析方法也暂无可检索到的公开报道。顶空气相色谱检测原料药、药用辅料、药品制剂中的残留溶剂在业界被广泛应用，是一种常见的公知技术。公知的常识是：当供试品在溶解介质中未溶解时，测定结果通常偏低且精密度差。因此对水溶性供试品，常采用水为溶剂；当供试品不溶于水，但可溶解于一定浓度的酸或碱的水溶液时，可采用酸或碱的水溶液作为溶剂；对于非水溶性供试品，可采用二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮等高沸点有机溶剂溶解供试品；也有采用水和前述高沸点有机溶剂二元或多元混合物作为溶剂的应用。但顶空气相色谱在业界常见的溶液配制方法，是将对照品溶液和供试品各自单独配制，但因为基质效应、水不溶性待测组分的溶解度问题、高沸点有机溶剂的灵敏度问题，实际不能胜任同时检测含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、残留单体和引发剂分解产物。基质效应—顶空气相色谱分析时，因对照品溶液和供试品溶液的组成不同，使得待测挥发性组分在气液两相间的分配系数不同引起的定量误差，特别是那些在供试品基质中溶解度大(分配系数大)的组分，基质效应更为明显，常会导致供试品中待测组分定量结果偏低。水不溶性待测组分的溶解度问题—公知的常识是：顶空气相分析供试品水溶液中痕量待测组分的检测灵敏度，常显著高于使用高沸点有机溶剂配制的供试品溶液，干扰峰也更少；但若直接将对照品混合贮备溶液加入不含溶剂或其他增溶介质的酸性水溶液中稀释，某些水不溶性待测组分(苯、异丁酸甲酯、甲基丙烯酸C1-C4烷基酯、四甲基丁二腈、四甲基丁二酸二甲酯等)会因为溶解度不足析出，肉眼可见配成的溶液有不溶性微小液滴及玻璃容器内壁疏水挂水珠，结果造成分析重现性很差。而加入增溶溶剂或其它表面活性剂又常意味着引入其他干扰物质和色谱峰，通常不具备可实施性。高沸点有机溶剂的灵敏度问题—如果将供试品和对照品均全部或大部分采用高沸点有机溶剂溶解和稀释，虽然前述水不溶性待测组分的溶解度问题得到解决，但多数痕量待测组分的顶空气相色谱分析的灵敏度显著下降，实际使用常规FID检测器时，基本无法胜任检测痕量的苯、四甲基丁二腈、四甲基丁二酸二甲酯等物质。CN102539552B公布了通过顶空气相色谱检测水中四甲基丁二腈的方法，色谱柱选用60m×0.32mm×0.5μm的DB-FFAP毛细管柱，供试品瓶加热温度为50-100℃。取四甲基丁二腈用有机溶剂溶解后，配制成标准溶液储备液；逐倍稀释得到不同浓度的四甲基丁二腈标准溶液，进样绘制标准曲线，用外标法计算待测供试品中四甲基丁二腈的含量。但这种方法存在基质效应，并不适合分析共聚物供试品。CN104558388B公开了药用聚丙烯酸树脂IV的连续本体聚合方法，使用脂溶性的偶氮二异丁腈、偶氮二异丁酸二甲酯、过氧化苯甲酰等为聚合引发剂，十二烷基硫醇为分子量控制剂。但既未讨论采用偶氮二异丁腈作为引发剂时，其剧毒分解产物四甲基丁二腈的残留检测方法；也未讨论采用偶氮二异丁酸二甲酯作为引发剂时，分解产物异丁酸甲酯和四甲基丁二酸二甲酯的残留检测方法；还未讨论采用过氧化苯甲酰作为引发剂时的致癌分解产物苯的残留检测方法。王昊等.“静态顶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)供试品溶液的制备：称取含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物，溶解于酸性水溶液或酸和高沸点有机溶剂在水中的混合溶液中，调节pH值，即可制得所述供试品溶液；/n(2)对照品溶液的制备：在所述供试品溶液中加入待测组分含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的对照品，溶解定容后，即可制得所述对照品溶液；/n(3)对供试品溶液和对照品溶液进行检测：用顶空气相色谱分别进样分析，再用标准加入法计算供试品溶液中待测组分的含量。/n

【技术特征摘要】
1.一种含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)供试品溶液的制备：称取含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物，溶解于酸性水溶液或酸和高沸点有机溶剂在水中的混合溶液中，调节pH值，即可制得所述供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：在所述供试品溶液中加入待测组分含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂、单体和引发剂分解产物的对照品，溶解定容后，即可制得所述对照品溶液；
(3)对供试品溶液和对照品溶液进行检测：用顶空气相色谱分别进样分析，再用标准加入法计算供试品溶液中待测组分的含量。


2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或苯；所述待测组分含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留溶剂对照品的标准加入量，分别相当于共聚物的：苯为0.2-10ppm，甲醇为20-15000ppm，乙醇、异丙醇、丁醇为10-25000ppm。


3.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中残留单体为甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯；所述待测组分残留单体对照品的标准加入量，相当于共聚物的2-2000ppm。


4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述含叔氨基甲基丙烯酸酯共聚物中引发剂分解产物为异丁酸甲酯、四甲基丁二酸二甲酯、四甲基丁二腈；所述待测组分引发剂分解产物对照品的标准加入量，分别相当于共聚物的：异丁酸甲酯为2-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨海峰，周凤书，
申请(专利权)人：广州茂丰药业有限公司，英德茂丰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44