含季铵基（甲基）丙烯酸酯共聚物的溶液聚合制备方法技术

本发明专利技术涉及含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的溶液聚合制备方法。步骤包括：将聚合引发剂、还原剂、pH调节剂、溶剂添加到单体混合物中得到聚合混合物，在40‑120℃使所述聚合混合物聚合2‑24小时，使单体混合物至少99重量％的向共聚物转化，聚合后的料液随后通过常压或减压蒸馏或闪蒸浓缩脱除部分挥发性物质，再通过加压挤出在水下拉条或切粒，0.5‑30℃水洗浸泡，使所得聚合料液脱除部分溶剂，用气流、真空、微波加热或它们的组合方式进行干燥除去绝大部分溶剂和残留单体；再进一步粉碎成颗粒或粉末形式的共聚物制剂。本发明专利技术方法使得最终产品基本无臭，使该含季铵基(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物更加满足日趋严格的药品用途高标准。

Solution Polymerization of Copolymers Containing Quaternary Ammonium (Methyl) Acrylate

【技术实现步骤摘要】
含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的溶液聚合制备方法
本专利技术属于药用辅料等功能高分子化工
，具体涉及含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的溶液聚合制备方法。
技术介绍
含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物被应用于药物制剂的缓控释领域，并得到各国药品法规机关的认可和各国药典的收载；特别是公知类型药用辅料聚甲丙烯酸铵酯I(也称季铵基甲基丙烯酸酯共聚物A型、AmmonioMethacrylateCopolymer,TypeA)和聚甲丙烯酸铵酯II(也称季铵基甲基丙烯酸酯共聚物B型、AmmonioMethacrylateCopolymer,TypeB)，对应已上市的商品如德国赢创罗姆公司生产的：RL和RS，这些共聚物单体的配方比例也早已被各国药典和法规标准公开。由于其中水不溶性单体甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯总量在88％以上，因此此前公开的相关制备方法专利和文献均思维受限地采用脂溶性的聚合引发剂。US5804676公开了含75重量％或更多的甲基丙烯酸甲酯和25重量％或更少的丙烯酸烷基酯的单体均质混合溶液，用甲醇作为溶剂，在脂溶性引发剂和链转移剂(硫醇类)作用下聚合的方法。聚合产物可含有5-55重量％的单体和5-65重量％的溶剂。将聚合产物直接在170-270℃的温度下加热挤出，并通过挤出机的排气口脱除挥发性物质。EP0694565A公开了含20-55重量％选自丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C18烷基酯、被C2-C12烷基N-取代的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺(30-60重量％)、以及至少一种酸性成膜单体(如：丙烯酸和甲基丙烯酸等，10-25重量％)和它们的混合物在基本上非水的溶液中均相聚合的方法。将水溶性聚合引发剂(如过硫酸铵)溶解在足量的水中，其中水的量不超过所述总溶液的25重量％。这种方法制备的聚合物不含不符合化妆品要求的引发剂降解产物。CN101405304A(WO2007/082868A1)公开了在含水25-50％的含醇溶液中通过自由基聚合制备聚合物的方法，该聚合物含有共聚合形式的50-90重量％的至少一种(甲基)丙烯酸的酯、5-50重量％的至少一种烯属不饱和的可自由基聚合的阴离子产生化合物或阴离子化合物和0-30重量％其它的可自由基聚合的化合物，但未涉及含季铵基(甲基)丙烯酸酯单体的应用，其中所使用的聚合引发剂是至少一种水溶性引发剂。CN101410418B(WO2007/113129A1)公开了在含水5-50％含醇溶剂中通过自由基聚合制备聚合物的方法，所述聚合物以共聚形式包含至少50重量％的选自(甲基)丙烯酸C1-C18烷基酯的烯属不饱和化合物，以及不饱和丙烯酰胺类、叔氨基(甲基)丙烯酸酯等，但未涉及含季铵基(甲基)丙烯酸酯单体的应用，其特征在于所使用的聚合引发剂是乙醇可溶性引发剂(有机过氧化物及其他偶氮类引发剂。)且所述溶液聚合在含5-50重量％水的醇类溶剂中进行。CN103154056B公布了通过在溶液中的自由基聚合制备含季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法。此种聚合物可以由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物组成，以脂溶性的过新戊酸叔丁酯和过-2-乙基己酸叔丁酯作为聚合引发剂，用含硫化合物(如：十二硫醇)为分子量控制剂，少于2重量％水的甲醇、乙醇为溶剂共聚制得。将待聚合的单体组合物溶解在少于单体量的溶剂或溶剂混合物(20-50重量％)中。聚合完成后，通过100-200℃热熔挤出造粒，辅以真空脱除挥发性溶剂和单体。从CN103154056B已知，含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物，可在甲醇和乙醇混合溶液中通过自由基聚合进行商业化制备，然而其商业生产工艺中使用相对毒性较大和有恶臭的含硫化合物(如十二硫醇)作为分子量控制剂，实施例中用量高达聚合单体总量的约1.4％，却未讨论其在最终产品中的残留量；并且使用成本较高的聚合引发剂(过新戊酸叔丁酯和过-2-乙基己酸叔丁酯)，还要求严格低温贮运条件，存在安全性风险，使用不便；又使用占地面积大造价高的热熔挤出造粒设备，当物料在100-200℃高温热熔挤出时，又不可避免地会产生不期望的降解问题，对溶剂和单体的去除效果却因为熔融聚合物的包裹作用无法达到最好，因此最终产品存在残留含季铵基单体令人不快的有机胺特臭，如果不能得到合理的限量控制就有可能对患者用药带来安全性风险。实测结果显示：该专利持有人德国赢创罗姆公司RL的上市产品样本批次(批号：E140306038和E140406040)，其甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯单体残留量，实测值分别为14.1和14重量ppm，但其质量标准中却并未讨论甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯的单体残留和可接受限度，对药品用途带来安全性隐患。同时这类使用巯基分子量控制剂的共聚物，在强碱性条件下会端基断裂，释放出巯基化合物特有的恶臭。CN106008788A公开了一种低渗透性缓释包衣材料及其乳液聚合制备方法。该包衣材料主要由以下原料制成：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、纤维素或其衍生物。制备包衣材料的具体步骤如下：(1)将单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸氯化三甲氨基乙酯和甲基丙烯酸丁酯于40-60℃下在含有乳化剂的水中，用过硫酸盐为引发剂进行乳液聚合；(2)加入纤维素或其衍生物，继续于65-80℃下聚合，然后冷却至室温，即得成品。CN106008788A虽使用水溶性过硫酸盐为引发剂进行乳液聚合，但配方中加入纤维素或其衍生物，并不适用于生产符合各国药典标准的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物。并且加入乳化剂后，会对药品后续释放产生其他影响。CN101314052A公开了一种丙烯酸基粘合剂组合物，所述丙烯酸基粘合剂所用聚合单体包括含叔胺或季铵基的(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯，所用聚合方法包括溶液聚合、乳液聚合或接枝聚合，所用溶剂包括乙醇和异丙醇，或丙酮、乙酸乙酯等，在溶液聚合的实施例中采用AIBN(偶氮二异丁腈)为引发剂，以醋酸乙酯为溶剂。CN101475662A公开了具有低成膜温度、中等渗透性药用聚甲基丙烯酰铵酯的制备方法，此种聚合物可以由丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯组成，以脂溶性的偶氮二异丁腈等作为聚合引发剂，以无水乙醇为溶剂，共聚制得；将待聚合的单体组合物溶解在少量的溶剂(5-15重量％)中。CN105482028A公开了通过溶液中的自由基聚合制备含季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法。此种聚合物可以由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和(甲基)丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物组成，其中以(甲基)丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物75-80％水溶液替代固体干粉进行聚合，以脂溶性的偶氮二异丁腈作为聚合引发剂，乙醇为溶剂在50-85℃共聚制得。将待聚合的单体组合物溶解在和单体相似量的乙醇中。料液蒸馏浓缩后通过刮板式薄膜蒸发器或带式真空干燥器干燥，并进而通过热熔挤出造粒。陈功.“聚丙烯酸醋类药用控释材料的研究”.《功能材料》1995，增刊，报道了在甲醇中以AIBN(偶氮二异丁腈)为引发剂，制备药物控释材料甲基丙烯酸氯化三甲氨基乙酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯不溶性共聚物的方法。王振国等“渗透型丙烯酸树脂EudragitRS合成方法”.《解放军药学学报》.1999,第15卷(第1期本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的制备方法，其特征在于，步骤包括：将聚合引发剂、还原剂、pH调节剂以及溶剂添加到单体混合物中以获得聚合混合物，在40‑120℃的温度下使所述聚合混合物聚合2‑24小时，使所述单体混合物至少99重量％的向共聚物转化，聚合后的料液随后通过蒸馏浓缩脱除部分挥发性物质，再通过加压挤出在水下拉条或切粒，水洗浸泡，并进一步通过用气流干燥、真空干燥、微波干燥的方式或它们的组合进行干燥除去水分、溶剂和残留单体；然后进一步粉碎成颗粒或粉末形式的共聚物制剂；其中所述单体混合物配比如下：a)80‑99.5重量％的丙烯酸和/或甲基丙烯酸的C1‑C4烷基酯与b)20‑0.5重量％的在烷基中含季铵基(甲基)丙烯酸的烷基酯；其中对于所述聚合混合物，最终使用或消耗了以下各组分的总量至少98重量％：10‑90重量％的所述单体混合物，0.01‑5重量％的聚合引发剂，0‑3重量％的还原剂，0‑3重量％的pH调节剂，10‑90重量％的溶剂，其中每种情况下聚合混合物的所有组分合计为100重量％；其中所述共聚物制剂的特点在于：单个残留单体小于50重量ppm，其中含季铵基(甲基)丙烯酸酯单体残留小于10重量ppm；单个残留溶剂小于1000重量ppm。...

【技术特征摘要】
1.含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的制备方法，其特征在于，步骤包括：将聚合引发剂、还原剂、pH调节剂以及溶剂添加到单体混合物中以获得聚合混合物，在40-120℃的温度下使所述聚合混合物聚合2-24小时，使所述单体混合物至少99重量％的向共聚物转化，聚合后的料液随后通过蒸馏浓缩脱除部分挥发性物质，再通过加压挤出在水下拉条或切粒，水洗浸泡，并进一步通过用气流干燥、真空干燥、微波干燥的方式或它们的组合进行干燥除去水分、溶剂和残留单体；然后进一步粉碎成颗粒或粉末形式的共聚物制剂；其中所述单体混合物配比如下：a)80-99.5重量％的丙烯酸和/或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯与b)20-0.5重量％的在烷基中含季铵基(甲基)丙烯酸的烷基酯；其中对于所述聚合混合物，最终使用或消耗了以下各组分的总量至少98重量％：10-90重量％的所述单体混合物，0.01-5重量％的聚合引发剂，0-3重量％的还原剂，0-3重量％的pH调节剂，10-90重量％的溶剂，其中每种情况下聚合混合物的所有组分合计为100重量％；其中所述共聚物制剂的特点在于：单个残留单体小于50重量ppm，其中含季铵基(甲基)丙烯酸酯单体残留小于10重量ppm；单个残留溶剂小于1000重量ppm。2.根据权利要求1任一项所述的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的制备方法，其特征在于，所述溶剂包含75-100重量％的选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、异丁酸甲酯、乙酸叔丁酯、丙醛、正丁醛或戊醛的一种或多种的混合物，和0-25重量％的其它溶剂。3.根据权利要求2所述的含季铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物的制备方法，其特征在于，所述溶剂包含0-25重量％...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨海峰，
申请(专利权)人：广州茂丰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44