一种制备盐酸兰地洛尔的方法技术

本发明专利技术属于医药化工领域，更为具体地说是涉及一种制备兰地洛尔及式8化合物的改良方法。即由通式7化合物与AH(有机胺)反应制得式8化合物。本发明专利技术还涉及通式7化合物。

A method for preparation of randilol hydrochloride

The invention belongs to the field of medicine and chemical industry, and more particularly relates to an improved method for preparing randil and the compound of formula 8. The compound of formula 8 is prepared by the reaction of compound of formula 7 with ah (organic amine). The invention also relates to a compound of general formula 7.

【技术实现步骤摘要】
一种制备盐酸兰地洛尔的方法
本专利技术具体的涉及一种制备盐酸兰地洛尔的方法。
技术介绍
盐酸兰地洛尔(Landiololhydrochloride)为选择性β1-受体阻断剂，主要拮抗存在于心脏的β1-受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善心动过速性心律失常。动物实验表明其β1-受体阻断活性是艾司洛尔(Esmolol)的9倍，其心脏选择性是艾司洛尔的8倍。该药于2002年由小野制药在日本首次上市，用于手术时心律失常的紧急处置。其半衰期极短、起效快，若出现副作用，减少或停药之后副作用可快速解除。盐酸兰地洛尔文献(Chem.Pharm.Bull.1992，40(6)：1462-1469；特开平05-306281(JP)；EP0397031；CN101012217A)报道了几种制备盐酸兰地洛尔的方法，均为化合物6a与化合物9反应。然而化合物10制备比较繁琐，后处理困难，而且大都使用毒性较大的氯甲酸苯酯或者羰基二咪唑。本专利技术描述了一种制备盐酸兰地洛尔及其类似化合物的改良方法。通过改用新的物料，明显更为有效地合成了盐酸兰地洛尔。
技术实现思路
本专利技术公开了一种制备式8化合物的方法：化合物6参照文献(Chem.Pharm.Bull.1992，40(6)：1462-1469；特开平05-306281(JP)；EP0397031；CN101012217A)方法制备。化合物3通常是以其盐的形式存在，参照通用方法如下式制备：其中：R1基团表示C1-C6取代的烷氧基、优选甲氧基、A基团表示C1～6取代的伯氨基、C1～6取代的仲氨基、C2-5的环氨基、C2-4的环杂氨基、取代或未取代的芳氨基，优选异丙氨基、叔丁氨基、哌啶基、吗啉基。步骤1：将式6化合物与化合物3(优选盐酸盐、三氟乙酸盐)在选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环己烷、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷和三氯甲烷的溶剂(优选四氢呋喃、乙腈)中，加入有机叔胺(优选三乙胺、二异丙基乙胺)或无机碱(优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾)进行反应，反应温度为-10～100℃，优选10～30℃。反应结束，加入溶剂(优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷)，用纯化水洗涤，收集有机层，浓缩，再加入溶剂(优选乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正庚烷)搅拌，固液分离，干燥，得到式7化合物。步骤2：将式7化合物与有机胺(AH)在无溶剂或在不与式7化合物反应的溶剂(优选甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环己烷、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷，更优选四氢呋喃、乙腈)中进行，反应温度为-10～100℃，优选10～40℃。反应结束后加入溶剂(优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷)，用纯化水、饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机层，浓缩得到式8化合物。步骤3：式8化合物可在步骤3中转化为盐酸盐，类似现有技术将8与HCl反应。本专利技术另一方面涉及上述方法的新的中间体产物。其包括式7化合物：R1基团为C1-C6取代的烷氧基、优选甲氧基、使用式7化合物用于研究制备符合药学用途的盐酸兰地洛尔及其药物组合物。具体实施方式实施例实施例1①式7a化合物的制备将化合物6a(10g，29.73mmol)、化合物3的盐酸盐(5.46g，44.59mmol)、加入到乙腈(20mL)中，再加入三乙胺(4.51g，44.59mmol)，加毕，于10～30℃反应15～20h，反应结束，加入二氯甲烷(100mL)，用纯化水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液25℃以下减压浓缩至干，残留物加入甲基叔丁基醚(100mL)，室温搅拌1h，析出大量白色固体。过滤，甲基叔丁基醚洗涤，25℃以下真空干燥，得到10.68g化合物7a，收率85.0％。HPLC纯度99.4％。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，ppm)δ：1.36(s，3H，-CH3)、1.42(s，3H，-CH3)、2.62(t，J＝7.5Hz，2H，-CH2-)、2.89(t，J＝7.4Hz，2H，-CH2-)、3.38(m，2H，-CH2-)、3.44(t，J＝7.7Hz，2H，-CH2-)、3.54(m，2H，-CH2-)、3.68(t，J＝7.1Hz，1H，CH2)、3.8～4.4(br，1H，-OH)、3.93(t，J＝7.6Hz，1H，-CH2-)、3.97(t，J＝7.5Hz，1H，-CH2-)、4.03(t，J＝7.4Hz，1H，-CH2-)、4.08(m，1H，-CH2-)、4.13(m，1H，-CH2-)、4.15(m，1H，-CH-)、4.27(m，1H，-CH-)、4.8～5.8(br，1H，-NH)、6.83(d，J＝8.1Hz，2H，Ph-H)、7.10(d，J＝8.1Hz，2H，Ph-H)。13CNMR(DMSO-d6，δ)：25.330(CH3)、26.629(CH3)、29.957(CH2)、35.837(CH2)、38.724(CH2)、47.382(CH2)、47.765(CH2)、64.655(CH2)、66.281(CH2)、69.365(CH2)、69.365(CH)、73.532(CH)、109.756(C)、114.580(CH)、129.265(CH)、132.898(CH)、157.013(CH)、164.178(CH)、172.589(CH)。HR-MSCalcdforC16H19N3O5：422.2053，Found：422.2059。②式7a化合物的制备将化合物6a(10g，29.73mmol)、化合物3的三氟乙酸盐(8.92g，44.59mmol)、加入到乙腈(20mL)中，再加入三乙胺(4.51g，44.59mmol)，加毕，于10～30℃反应15～20h，反应结束，加入二氯甲烷(100mL)，用纯化水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液25℃以下减压浓缩至干，残留物加入甲基叔丁基醚(100mL)，室温搅拌1h，析出大量白色固体。过滤，甲基叔丁基醚洗涤，25℃以下真空干燥，得到10.83g化合物7a，收率86.2％。③将化合物6a(1g，2.973mmol)、化合物3的三氟乙酸盐(0.89g，4.459mmol)、加入到四氢呋喃(2mL)中，再加入三乙胺(0.45g，4.459mmol)，加毕，于10～30℃反应15～20h，反应结束，加入二氯甲烷(10mL)，用纯化水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液25℃以下减压浓缩至干，残留物加入甲基叔丁基醚(10mL)，室温搅拌1h，析出大量白色固体。过滤，甲基叔丁基醚洗涤，25℃以下真空干燥，得到1.03g化合物7a，收率82.0％。④式8a化合物的制备将化合物7a(10g，23.67mmol本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式8化合物的方法：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备式8化合物的方法：



其特征在于将式7化合物与有机胺(AH)反应，



其中：
R1基团为C1-C6取代的烷氧基、
A基团为C1～6取代的伯氨基、C1～6取代的仲氨基、C2-5取代的环氨基、C2-4取代的的环杂氨基、取代或未取代的芳氨基。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式7化合物由式6化合物与化合物3反应制得，
其中R1基团为C1-C6取代的烷氧基、


3.根据权利要求2中的方法，其中所述R1基团为甲氧基、


4.根据权利要求1的方法，其中所述有机胺为有机伯胺或有机仲胺。


5.根据权利要求4的方法，其中所述有机胺选自异丙胺、叔丁胺、哌啶和吗啉。


6.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯明声，姚晓敏，曹于平，
申请(专利权)人：南京海辰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32