一种非布司他控释组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种包含非布司他的组合物及其制备方法。所述组合物包括非布司他、蜡质缓释载体和释放阻滞剂的组合物，所述制备方法包括热熔挤出和喷雾冷凝的技术，本发明专利技术创造性地将热熔挤出技术和喷雾冷凝技术结合起来，用来制备含有非布司他的控释组合物，避免了非布司他原料药流动性差，容易团聚等影响制剂工艺的缺点，得到的非布司他控释制剂能够延迟释放，有效缓解嘌呤高的食物导致的夜间尿酸升高引起的急性痛风发作，患者只需睡前服用，延时起效，且释放曲线重现性好，可实现连续化生产，降低了生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种非布司他控释组合物及其制备方法
本专利技术涉及制药领域，更具体地涉及到一种非布司他控释组合物及其制备方法。
技术介绍
非布司他(Febuxostat)化学名为2-[3-氰基-4(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5噻唑甲酸，分子式为C16H16N2O3S，分子量316.374，其结构如下：非布司他是一种选择性高、效果显著的黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，通过有效结合XO中的钼蝶呤活性位点，对XO和底物的结合产生抑制作用，从而降低血液中尿酸水平。非布司他因其强大的降尿酸效果及安全性而用于通风患者高尿酸血症的长期治疗。其由日本帝人公司于2004年在日本申请上市，年底在美国上市，IPSEN公司于2008年在欧洲申请上市，2009年日本武田ULORIC在美国批准上市。目前非布司他片也已有国内上市。非布司他PKa3.3，其溶解度随pH改变而改变，在低pH值水溶液中溶解度较差，已经公开的资料表明，非布司他在水中的溶解度只有5μg/ml。现有技术制备非布司他的制剂需要对原料药进行粉碎后使用，但非布司他原料药经粉碎后易团聚，流动性差，不易分散。非布司他常见的不良反应为痛风发作、关节痛、肝功能紊乱、恶心、皮疹等。目前市售非布司他片均为立即释放制剂，单剂量有10mg、20mg、40mg、80mg、120mg不等，具有突释效应，单次给药的平均达峰时间为1-2小时，血药浓度达峰快但维持作用短，消除较快，后期血药浓度下降快且浓度较低，导致了患者顺应性差，提高了不良反应的发生率。因此，开发血药浓度更加稳定的非布司他缓控释制剂，具有良好的市场前景和应用价值。CN103210084B公开了一种改进的释放药物组合物，其包含立即释放非布索坦珠和延迟释放非布索坦珠，其中延迟释放非布索坦珠包含肠溶聚合物。CN102641255A公开了一种非布司他的渗透泵控释片，来达到延长释放的目的。CN101773498B公开了一种含有非布司他的口服缓控释制剂的制备方法，该缓控释制剂为骨架型的片剂或者胶囊，所述的缓控释骨架为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、海藻酸盐中的一种或者几种的混合物。CN101658505公开了一种非布司他的缓释制剂，包含速释和缓释两个部分，缓释部分包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、黄原胶、聚丙烯树脂类、海藻酸盐类、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯。CN109985016A公开了一种含有含药片芯、外包层的非布司他的控释组合物，该组合物可以在胃液或者模拟胃液的环境中滞留，延长药物在小肠上端的停留时间达到缓释的作用。CN101773498B公开了制备非布司他缓释制剂的制备方法，采取挤出滚圆的方式制备骨架型或者是膜控型非布司他缓释制剂。而本专利技术是提供一种特殊释放曲线的非布司他蜡质骨架控释组合物及其制备工艺。研究表明环境因素与通风疾病的发生有关。尿酸是嘌呤代谢的终产物，长期食用富含嘌呤的食品或饮料是血尿酸水平升高的重要原因之一。经济发展、生活富裕、肥胖增多、高尿酸血症也随之增多。此外，乙醇是比饮食更重要的危险因素，在乙醇代谢过程中，嘌呤核苷酸降解，大量ATP迅速被消耗，同时在乳酸作用下尿酸盐经肾排泄受抑制，从而使血尿酸水平升高。人的一日三餐需要规律摄取人体所需的营养，但很多食物中也都含有嘌呤，尤其是晚餐后，体外摄入的嘌呤碱基不能被组织利用，经过氧化代谢后生成大量尿酸，导致尿酸水平升高，而往往是在夜间发生，次日晨起后诱发急性痛风，此时已经不能再服用非布司他，患者往往需要服用秋水仙碱等药物来缓解，但需承当秋水仙碱等药物的强烈副作用。所以能够控制非布司他释放的新型制剂的开发十分必要。热熔挤出(HotMeltExtrusion，HME)技术是利用挤出机将药物(API)均匀分散于聚合物载体中的连续工艺，该技术的主要优点包括：混合无死角，分散效果好，药物损失少，产率高；不使用有机溶剂，环境友好，安全无污染；集多种单元操作于一体，节省空间，工序少，能耗小，成本低；可实现连续化生产，改变传统的批次生产模式，生产效率高；自动化控制程度高，工艺重现性好等。喷雾冷凝技术是将药物与聚合物载体熔融充分混合均匀后，通过一定的压力将熔融的含药混合物喷雾，再经过冷却固化后形成颗粒的连续工艺。该技术的主要优点是无需使用有机溶剂，安全无污染，冷却速度快且一次成型，无需后期粉碎过程；生产操作简单方便，连续化生产耗时少成本低等。本专利技术创造性地将热熔挤出技术和喷雾冷凝技术结合起来，用来制备含有非布司他的控释组合物，避免了非布司他原料药流动性差，容易团聚等影响制剂工艺的缺点，得到的非布司他控释制剂能够延迟释放，有效缓解嘌呤高的食物导致的夜间尿酸升高引起的急性痛风发作，患者只需睡前服用，延时起效，且释放曲线重现性好，可实现连续化生产，降低了生产成本。
技术实现思路
本专利技术提供一种包含非布司他、蜡质缓释载体和释放阻滞剂的组合物，所述蜡质缓释载体包括单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸、十八醇、山嵛酸甘油酯、棕榈酸甘油酯中的一种或多种；所述释放阻滞剂包括二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或两种。优选地，所述蜡质缓释载体选择山嵛酸甘油酯，所述释放阻滞剂选择二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或两种。更加优选地，所述蜡质缓释载体选择山嵛酸甘油酯，所述释放阻滞剂选择二氧化硅。本专利技术的组合物中的蜡质缓释载体山嵛酸甘油酯，是由甘油单-二-和三山嵛酸酯的混合物组成，其中二酯为主要成分，其由山嵛酸(C22脂肪酸)酯化甘油而合成，如来自法国GATTEFOSSE公司的ATO。本专利技术的组合物中的释放阻滞剂二氧化硅，是白色无定形自由流动的无水硅酸粉末，具有微粉化和高度孔隙化，例如来自德国GRACE公司的244FP，72FP，AL-1FP和XDP3050以及XDP3150。二氧化硅常见是作为吸附剂和助流剂，本专利技术人发现当其用于本专利技术时可以起到出人意料地释放阻滞的作用。本专利技术的组合物制备的非布司他制剂的单剂量可以是0～1000mg的任意剂量，优选地是10～100mg的单剂量。本专利技术的组合物非布司他、蜡质缓释载体、释放阻滞剂的比例为1∶1～5∶0.03～0.3。本专利技术的组合物可以制备成口服固体制剂，例如颗粒剂、干混悬剂、胶囊和片剂。当制备成颗粒剂和干混悬剂时，可以外加其他药学上可接受的辅料，如填充剂、助悬剂、粘合剂、矫味剂等，所述填充剂可以是蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖中的一种或多种，所述助悬剂可以是羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶中的一种或多种，粘合剂可以是羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种或多种，矫味剂可以是甜菊苷、香精、薄荷油中的一种或多种；当制备成胶囊和片剂时，可以外加其他药学上可接受的辅料，如填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂等，所述填充剂可以是乳糖、微晶纤维素、淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或多种，所述崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，粘合剂可以是羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种或多种，润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠中的一种或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含非布司他、蜡质缓释载体和释放阻滞剂的控释组合物，所述蜡质缓释载体包括单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸、十八醇、山嵛酸甘油酯、棕榈酸甘油酯中的一种或多种；所述释放阻滞剂包括二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或两种。/n

【技术特征摘要】
1.一种包含非布司他、蜡质缓释载体和释放阻滞剂的控释组合物，所述蜡质缓释载体包括单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸、十八醇、山嵛酸甘油酯、棕榈酸甘油酯中的一种或多种；所述释放阻滞剂包括二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或两种。


2.如权利要求1所述的控释组合物中非布司他、蜡质缓释载体、释放阻滞剂的比例为1：1～5∶0.03～0.3。


3.如权利要求1所述的控释组合物中蜡质缓释载体选择山嵛酸甘油酯，所述释放阻滞剂选择二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或两种。


4.如权利要求3所述的控释组合物中蜡质缓释载体选择山嵛酸甘油酯，所述释放阻滞剂选择二氧化硅。


5.如权利要求1-4所述的控释组合物可以制备成口服固体制剂，例如颗粒剂、干混悬剂、胶囊和片剂。


6.如权利要求5所述的口服固体制剂，当为颗粒剂和干混悬剂时，可以外加其他药学上可接受的辅料，如填充剂、助悬剂、粘合剂、矫味剂等，所述填充剂可以是蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖中的一种或多种，所述助悬剂可以是羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶中的一种或多种，粘合剂可以是羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种或多种，矫味剂可以是甜菊苷、香精、薄荷油中的一种或多种；当为胶囊和片剂时，可以外加其他药学上可接受的辅料，如填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂等，所述填充剂可以是乳糖、微晶纤维素、淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或多种，所述崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，粘合剂可以是羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种或多种，润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。

【专利技术属性】
技术研发人员：包玉胜，孙碧芸，刘玙芹，冯明声，姚晓敏，曹于平，
申请(专利权)人：南京海辰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32