一种含有甲磺酸达比加群酯的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含有甲磺酸达比加群酯的药物组合物及其制备方法。该组合物由活性物质甲磺酸达比加群酯、水分散性表面活性剂、亲水性聚合物和其他药学上可接受的辅料组成。其中所述水分散性表面活性剂的熔融温度为40℃～80℃，含量为15％～25％；亲水性聚合物的熔融温度为60℃～100℃，含量为25％～35％。本发明专利技术所制备的药物组合物避免使用有机酸，减少了对胃酸分泌过多患者胃部的刺激，提高了患者的顺应性。使用水分散性表面活性剂的增溶作用，提高了药物组合物在pH4.5醋酸盐介质中溶出速率，30min溶出量可达80％以上，有效解决了甲磺酸达比加群酯在胃酸缺乏患者胃内较高pH值环境下的溶解度，改善了体内生物利用度、降低了个体间的变异性；利用亲水性聚合的低吸湿性改善了药物组合物在生产、储存过程中出现的稳定性问题。本发明专利技术采用热熔搅拌制粒工艺制备，工艺过程中不接触水、不使用有机溶剂，有效降低了活性物质的降解，改善了药物组合物的稳定性，同时生产工艺简单、周期短、成本低、绿色环保，易于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种含有甲磺酸达比加群酯的药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯药物组合物及其制备方法。
技术介绍
本专利技术所述的甲磺酸达比加群酯(DabigatranEtexilate)，其化学名称为：3-(2-{[(4-{N′-[(己氧基)羰基]脒基}苯基)氨基]甲基}-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯甲磺酸盐，分子式：C34H41N7O5·CH4O3S，分子量：723.86，结构如下：甲磺酸达比加群酯作为一种新型口服抗凝药物，可特异性阻断凝血瀑布中某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险，为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择。新型口服抗凝药物代表药物包括直接凝血酶IIa因子抑制剂甲磺酸达比加群酯、直接Xa因子抑制剂利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)和依度沙班(Edoxaban)等。甲磺酸达比加群酯胶囊由德国勃林格英格翰公司研制开发，于2008年3月通过EMA批准上市、于2010年10月通过美国FDA批准上市、于2013年2月通过中国NMPA批准进口上市，是继华法林之后50年来首个被批准用于房颤抗凝治疗的药物。甲磺酸达比加群酯在各种有机溶剂中溶解性良好，但在水性介质中溶解度极小，在生理pH值范围的各介质中溶解呈明显pH依赖性，且随pH值升高溶解度降低。当pH值在1.0～3.0胃酸环境中溶解性良好，但酸性条件下容易降解；当pH值≥4.5时几乎不溶解。由于不同个体内胃酸pH值的差异性，导致药物在不同个体间的生物利用度会产生较大的变异性(如胃酸缺乏患者，胃内pH值较高，药物较难溶解，溶出度低，体内生物利用度低)。同时，甲磺酸达比加群酯分子结构中有多个酯键和酰胺键，对水分和温度较为敏感，在酸性条件下其水解加快。为此原研公司在制剂研发过程中为了增加甲磺酸达比加群酯的溶解性，在制剂处方中添加了适量药用有机酸(如酒石酸)，其在溶解过程中，产生低pH值的酸性环境，加快了甲磺酸达比加群酯的溶解，解决了药物在胃酸缺乏患者体内的溶出，提高了药物在该类患者体内生物利用度，降低了不同个体间的变异性。因在酸性及湿热条件下不稳定，在制备过程中采用隔离层将酒石酸与甲磺酸达比加群酯隔离，同时采用有机溶剂进行上药包衣。该方法使用了大量有机溶剂，污染环境，工序复杂，生产周期长，对设备要求高，生产成本高；使用有机酸虽解决了胃酸缺乏患者体内溶出度问题，改善了生物利用度，降低了不同个体间的变异性，但使用大量的有机酸会刺激胃酸分泌，使得部分胃酸分泌过多的患者在服用该类药物时产生不适，顺应性差。为提高甲磺酸达比加群酯溶出度，改善口服生物利用度，已有相关技术报道如下：专利CN103127109公开了一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法，该方法首先将活性物质与适合的填充剂和/或粘合剂制备成含药微丸，然后再其表面涂覆隔离层。之后将有机酸涂覆在隔离层表面形成有机酸层，再在有机酸层表面涂覆保护层，最后将所制得的微丸装入硬胶囊壳中。该方法需要进行多次包衣步骤，使用有机溶剂，工序繁多，生产周期长，对技术人员和设备要求高，成功率较低，生产成本高，而国内由于设备和技术的限制一般较少采用。专利CN104644583公开了一种含达比加群酯的多单元微丸压制片及其制备方法，该方法首先将达比加群酯涂覆于空白丸芯，直接制备含药微丸，在含药微丸表面涂覆隔离层，再与有机酸等其他辅料混合后压片。该方法通过对含药微丸进行隔离包衣而使得药物与有机酸隔离，但在微丸压片过程中含药微丸表面的隔离包衣膜可能会破裂，使药物与有机酸接触，降低了药物的稳定性，同时包衣过程中使用有机溶剂，溶剂残留难控制，污染环境。因此，需寻找一种简单易行，绿色环保，且适合大生产的甲磺酸达比加群酯药物组合物及其制备方法，以提高体外溶出度和口服生物利用度，降低个体间的变异性，改善制剂稳定性和患者的顺应性。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题一方面是针对甲磺酸达比加群酯药物制剂在制备过程中易于接触水，使用有机溶剂，会引起活性成分降解、残留溶剂超标和环境污染等问题；另一方面是甲磺酸达比加群酯溶解呈pH依赖性，溶解性差，溶出度低，且不同个体间生物利用度变异性大的问题。甲磺酸达比加群酯流动性差，且溶解呈pH依赖性，在pH值大于4.5介质中几乎不溶，采用常规制备方法，如直接压片、湿法制粒、干法制粒等均难以解决上述问题。因此，本专利技术提出一种新的甲磺酸达比加群酯药物组合物及其制备方法，该药物组合物采用热熔制粒工艺制备，工艺过程中不接触水，不使用有机溶剂，稳定性良好，且在pH4.5醋酸盐介质中30分钟溶出量大于80％，提高了体外溶出度和体内生物利用度，降低了个体间的变异性，改善了制剂稳定性和患者的顺应性。同时制备工艺简单，适于工业化生产。本专利技术为解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种含有甲磺酸达比加群酯的药物组合物，其中，所述的药学上可接受的材料中含有至少一种水分散性表面活性剂和一种亲水性聚合物。水分散性表面活性剂的含量为15％～25％，亲水性聚合物的含量为25％～35％，甲磺酸达比加群酯的含量为20％～40％，其余为其他药学上可接受的辅料。其中水分散性表面活性剂材料在常温条件下为固体，加热后可软化或熔融，其软化或熔融的较佳温度为40～80℃，亲水性聚合物材料软化或熔融的较佳温度为60～100℃。水分散性表面活性剂材料的含量优选为15％～25％，更优选为18％～23％；亲水性聚合物材料的含量优选为25％～35％，更优选为28％～33％。所述水分散性表面活性剂选自月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯中的一种或多种，所述亲水性聚合物选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、聚维酮中的一种或多种。本专利技术还加入了其他药学上可接受的辅料，使其可以制备出适合临床应用的各种固体药物剂型，如散剂、颗粒剂、胶囊剂和片剂等。本专利技术的药物组合物选用至少一种水分散性表面活性剂和一种亲水性聚合物组合作为热熔材料。首先使用高熔点的亲水性聚合(如聚乙二醇)将药物包裹其中，再将低熔点的水分散性表面活性剂包裹在外层。利用水分散性表面活性剂的增溶作用改善了甲磺酸达比加群酯在胃酸缺乏患者胃内较高pH值环境下的溶解度、提高体内生物利用度、降低个体间的变异性；利用亲水性聚合的低吸湿性解决了生产、储存过程中出现的稳定性问题；同时避免使用有机酸，减少了对胃酸分泌过多患者胃部的刺激，提高该类患者的顺应性。本专利技术所述的甲磺酸达比加群酯含量优选为20～40％。所述甲磺酸达比加群酯的平均粒径优选为D90≤10μm。本专利技术所述的其他药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂和润滑剂中的任何一种或多种，所述填充剂选自甘露醇、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、蔗糖和羟丙甲纤维素中的一种或多种，所述填充剂的含量为5％～30％；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或多种，崩解剂的含量为4％～10％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有甲磺酸达比加群酯的药物组合物，该组合物包含活性物质甲磺酸达比加群酯、水分散性表面活性剂、亲水性聚合物和其它药学上可接受的辅料。所述的含有甲磺酸达比加群酯药物组合物制备方法为：将高熔点的亲水性聚合物和甲磺酸达比加群酯混合，加热至亲水性聚合物软化或熔融，搅拌均匀，制粒、冷却、整粒，得颗粒①。将所得颗粒①和低熔点的水分散性表面活性剂混合，加热至水分散性表面活性剂软化或熔融，搅拌均匀，制粒，冷却，整粒，得颗粒②，根据不同用途、不同固体制剂药物特点(如散剂、颗粒剂、胶囊剂和片剂等)可将颗粒②与药学上可接受的其他辅料混合均匀，即得。/n

【技术特征摘要】
1.一种含有甲磺酸达比加群酯的药物组合物，该组合物包含活性物质甲磺酸达比加群酯、水分散性表面活性剂、亲水性聚合物和其它药学上可接受的辅料。所述的含有甲磺酸达比加群酯药物组合物制备方法为：将高熔点的亲水性聚合物和甲磺酸达比加群酯混合，加热至亲水性聚合物软化或熔融，搅拌均匀，制粒、冷却、整粒，得颗粒①。将所得颗粒①和低熔点的水分散性表面活性剂混合，加热至水分散性表面活性剂软化或熔融，搅拌均匀，制粒，冷却，整粒，得颗粒②，根据不同用途、不同固体制剂药物特点(如散剂、颗粒剂、胶囊剂和片剂等)可将颗粒②与药学上可接受的其他辅料混合均匀，即得。


2.权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯药物组合物，其特征在于，所述的制粒方法为热熔搅拌制粒、热熔挤出制粒或热熔喷雾制粒。


3.权利要求2所述的甲磺酸达比加群酯药物组合物，其特征在于，所述的制粒方法优选为热熔搅拌制粒。


4.权利要求1所述的甲磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云，郭进，冯明声，姚晓敏，曹于平，
申请(专利权)人：南京海辰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32