Methods and compositions for treating cancer, including cancer that is not responsive to immunotherapy, are provided. In one aspect, the treatment method comprises administering a therapeutically effective amount of \u03b2 - Catenin inhibitor and a therapeutically effective amount of immunotherapeutic agent to a subject. Another aspect relates to a pharmaceutical composition comprising a \u03b2 - Catenin inhibitor for the treatment of cancer, wherein the composition is applied in combination with an immunotherapeutic agent. Another aspect relates to a method for enhancing the therapeutic effect of the immunotherapy on cancer using a \u03b2 - Catenin inhibitor, such as a \u03b2 - Catenin nucleic acid inhibitor molecule.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】减少β-连环蛋白表达以加强免疫疗法相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月28日提交的美国临时专利申请号62/477,783的权益，并且依赖于其提交日期，所述申请的全部公开内容以引用的方式并入本文。序列表本申请含有已以ASCII格式电子版形式提交且特此以引用的方式整体并入的序列表。2018年3月23日创建的所述ASCII拷贝名为0243_0007-PCT_SL.txt且大小为2千字节。
技术介绍
免疫系统使用免疫细胞表面上的某些分子作为检查点来控制T细胞活化并防止免疫系统靶向健康细胞和诱导自身免疫。某些癌细胞能够利用这些免疫检查点分子来逃避免疫系统。近年来，阻断免疫检查点分子诸如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)和程序性细胞死亡受体1(PD-1)的免疫治疗策略已经显示出对抗某些癌症的成功。2011年，一种抗CTLA-4单克隆抗体(伊匹单抗)被批准用于治疗晚期黑色素瘤患者。2014年，抗PD-1单克隆抗体(纳武单抗)被批准单独或与伊匹单抗组合用于治疗患有某些晚期癌症的患者。阻断如CTLA-4、PD-1和PD-L1的免疫检查点分子的抗体似乎解除对T细胞活化的刹车(brake)并促进有效的抗肿瘤免疫应答。然而，只有一部分患者对此免疫疗法有应答。至少在某些情况下，对免疫疗法有应答的肿瘤具有预先存在的T细胞炎症表型，其具有浸润性T细胞、将T细胞募集至肿瘤微环境的广泛趋化因子分布(profile)以及高水平的IFNγ分泌(也称为热肿瘤或炎症肿瘤)。Gajewski等,NatImmunol.,2013,14...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用：/n治疗有效量的β-连环蛋白核酸抑制剂分子；和/n治疗有效量的免疫治疗剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170328 US 62/4777831.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
治疗有效量的β-连环蛋白核酸抑制剂分子；和
治疗有效量的免疫治疗剂。
2.一种药物组合物，其包含β-连环蛋白核酸抑制剂分子，用于治疗癌症，其中所述组合物与免疫治疗剂组合施用。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人类。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述癌症是非Wnt活化的癌症。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述癌症是Wnt活化的癌症。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β-连环蛋白核酸抑制剂分子是双链RNAi抑制剂分子。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β-连环蛋白核酸抑制剂分子是双链RNAi抑制剂分子，其包含有义链和反义链以及在所述有义链与所述反义链之间的约15-45个碱基对的互补区。
8.如权利要求7所述的方法或组合物，其中
a)所述有义链为15-45、18-26或19-21个核苷酸，并且所述反义链为15-45、18-26或19-21个核苷酸；
b)所述有义链为15-66个核苷酸，并且所述反义链为15-66个核苷酸；
c)所述有义链为25-40个核苷酸或19-25个核苷酸；
d)所述反义链为25-40个核苷酸或19-25个核苷酸；
e)所述有义链为19-25个核苷酸，并且所述反义链为19-25个核苷酸；或
f)所述有义链为34-40个核苷酸并含有茎和四环，所述反义链为18-24个核苷酸，其中所述有义链和所述反义链形成18-24个碱基对的双链体区。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β-连环蛋白核酸抑制剂分子是双链RNAi抑制剂分子，其包含有义链和反义链以及在所述有义链与所述反义链之间的18-34个碱基对的互补区，其中所述有义链的长度为25-36个核苷酸，并且所述反义链的长度为26-38个核苷酸且在其3'末端包含1-5个核苷酸的单链突出端。
10.如权利要求9所述的方法或组合物，其中所述双链RNAi抑制剂分子的所述反义链在其5'末端还包含1-10个核苷酸的单链突出端。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β-连环蛋白核酸抑制剂分子是双链RNAi抑制剂分子，其包含有义链和反义链以及在所述有义链与所述反义链之间的20-30、21-26、19-24或19-21个碱基对的互补区。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β-连环蛋白核酸抑制剂分子是双链RNAi抑制剂分子，其包含有义链和反义链以及在所述有义链与所述反义链之间的19个碱基对的互补区，其中所述有义链的长度为21个核苷酸且在其3'末端包含2个核苷酸的单链突出端，并且其中反义链的长度为21个核苷酸且在其3'末端包含2个核苷酸的单链突出端。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β-连环蛋白核酸抑制剂分子是双链RNAi抑制剂分子，其包含有义链和反义链以及在所述有义链与所述反义链之间的21个碱基对的互补区，其中所述有义链的长度为21个核苷酸，并且其中所述反义链的长度为23个核苷酸且在其3'末端包含2个核苷酸的单链突出端，并且其中所述有义链的3'末端和所述反义链的5'末端形成平末端。
14.如权利要求1-11中任一项所述的方法或组合物，其中所述β-连环蛋白核酸抑制剂分子是双链RNAi抑制剂分子，其包含有义链和反义链以及在所述有义链与所述反义链之间的26个碱基对的互补区，其中所述有义链的长度为26个核苷酸，并且其中所述反义链的长度为38个核苷酸且在其3'末端包含2个核苷酸的单链突出端并在其5'末端包含10个核苷酸的单链突出端。
15.如权利要求7所述的方法或组合物，其中所述有义链包含序列SEQIDNO：1或由其组成。
16.如权利要求7或15所述的方法或组合物，其中所述反义链包含序列SEQIDNO：2或由其组成。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述β-连环蛋白核酸抑制剂分子含有四环。
18.如权利要求17所述的方法或组合物，其中所述β-连环蛋白核酸抑制剂分子是dsRNAi抑制剂分子，其包含有义链和反义链，其中所述有义链含有茎和四环且长度为34-40个核苷酸，并且所述反义链的长度为20-24个核苷酸，其中所述有义链和所述反义链形成18-24个碱基对的双链体区。
19.如权利要求18所述的方法或组合物，其中所述有义链的长度为36个核苷酸，其中所述有义链的从5'末端的前20个核苷酸与所述反义链互补，并且所述有义链的后面16个核苷酸形成所述茎和所述四环，并且其中所述反义链的长度为22个核苷酸且在其3'末端具有两个核苷酸的单链突出端，其中所述反义链和所述有义链是不形成连续寡核苷酸的分开的链。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法或组合物，其中所述免疫治疗剂是抑制性免疫检查点分子的拮抗剂或共刺激性检查点分子的激动剂。
21.如权利要求20所述的方法或组合物，其中所述免疫治疗剂是抑制性检查点的拮抗剂，并且所述抑制性检查点是PD-1或PD-L1。
22.如权利要求20所述的方法或组合物，其中所述抑制性免疫检查点分子的所述拮抗剂或所述共刺激性检查点分子的所述激动剂是单克隆抗体。
23.如权利要求22所述的方法或组合物，其中所述单克隆抗体是抗CTLA-4单克隆抗体、抗PD-1单克隆抗体、抗PD-L1单克隆抗体或抗CTLA-4单克隆抗体和抗PD-1单克隆抗体的组合。
24.一种治疗人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用：
治疗有效量的β-连环蛋白核酸抑制剂分子，其中所述β-连环蛋白核酸抑制剂分子是双链RNAi抑制剂分子，其包含有义链和反义链以及在所述有义链与所...
【专利技术属性】
技术研发人员：S贾内什，M阿布拉姆斯，
申请(专利权)人：迪克纳制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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