用于调节肺中炎性体活性和炎症的方法技术

本发明专利技术提供了用于减少受导致肺部炎症的病症折磨的哺乳动物的肺部炎症的组合物和方法。本文所述的组合物和方法包括抑制哺乳动物中炎性体信号传导的药剂，诸如单独或与一种或多种细胞外囊泡摄取抑制剂组合使用的针对炎性体组分的抗体。

Methods for regulating inflammatory body activity and inflammation in the lung

The invention provides compositions and methods for reducing lung inflammation of mammals afflicted by diseases that cause lung inflammation. The compositions and methods described herein include agents that inhibit inflammatory body signaling in mammals, such as antibodies against inflammatory body components, used alone or in combination with one or more extracellular vesicle uptake inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节肺中炎性体活性和炎症的方法本申请要求2016年12月29日提交的美国临时申请序列号62/440,180的优先权，出于所有目的将其通过引用以其全文并入本文。关于联邦赞助研究的声明本专利技术是以由国家神经障碍和中风研究所(NINDS)授权的授权号4R42BS086274-02由美国政府支持完成的。美国政府对本专利技术拥有一定的权利。电子提交文本文件的说明以电子方式提交的文本文件的内容通过引用以其全文并入本文：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名：UNMI_010_01WO_SeqList_ST25.txt，记录日期：2017年12月28日，文件大小2千字节)。
本专利技术总体上涉及免疫学和医学领域。更具体地，本专利技术涉及用于调节哺乳动物肺中ASC(含有半胱天冬酶激活招募结构域(CARD)的细胞凋亡相关Speck样蛋白)活性和黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)炎性体活性的组合物和方法，作为响应于在肺中产生炎症的病症减少炎症的治疗。
技术介绍
重型颅脑损伤(TBI)是一个主要的公共卫生问题，并且是全世界死亡率和发病率的主要原因(3)。除了对脑的直接损伤之外，TBI还可导致其他器官(诸如肺)中的并发症。急性肺损伤(ALI；2)是创伤后常见的心肺问题，并且与高达40％的住院死亡率相关(4)。TBI患者特别易于发展ALI，同时一些研究报告发病率高达30％(5)。最近的研究表明全身炎症因子可能导致TBI后肺功能障碍和肺损伤(6)，但TBI诱导的肺损伤的确切分子机制仍然定义不明确。大量分泌的炎症介质(包括细胞因子、趋化因子和由损伤细胞释放的损伤相关分子模式(DAMP))导致脑部炎症并影响远端器官(诸如肺)(5)。最广泛研究的DAMP中的一种是高迁移率族蛋白-1(highmobilitygroupbox-1，HMGB1)，其可作为炎症在各种致病状态(包括TBI)中的早期介质(7)。最近的一项研究表明，HMGB1可能参与TBI诱导的肺功能障碍的机制(8)。HMGB1释放可由炎性体(9)调节，其是参与TBI后半胱天冬酶-1的激活以及IL-1β和IL-18的加工的多蛋白复合物(10)。已提出了各种解释来解释TBI后肺部并发症的病理机制，包括血管通透性增加导致毛细血管渗漏和蛋白质碎片的浸润(11)。细胞外囊泡(EV)是膜包含的囊泡，其在细胞间通信中发挥作用(12)，并且已涉及在LPS诱导的鼠模型中在发展ALI方面起作用。此外，已表明EV可携带生物活性细胞因子(诸如IL-1β)和炎性体蛋白(13)(14)，并且可触发免疫应答并通过其货物(cargo)将炎症扩增至邻近和周围的细胞。然而，尚不清楚EV介导的炎性体信号传导是否可促成TBI诱导的ALI的病理机制。此外，还不知道TBI诱导的ALI的病理机制是否是产生肺炎症的其他病症共有的。此外，缺少用于治疗肺炎症的联邦药品管理局(FDA)批准的药物。因此，迫切需要不仅阐明由TBI以及其他病症引起的肺炎症的病理机制，而且还需要开发治疗组合物及其用于治疗和/或预防肺炎症的用途。
技术实现思路
一方面，本文提供了一种治疗有需要的患者的肺部炎症的方法，所述方法包括：向患者给予一种包含抑制炎性体信号传导的药剂的组合物，由此治疗患者的肺部炎症。在一些情况下，肺部炎症是由选自以下的病症导致的：中枢神经系统(CNS)损伤、神经变性疾病、自身免疫疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征。在一些情况下，CNS损伤选自创伤性脑损伤(TBI)、中风和脊髓损伤(SCI)。在一些情况下，神经变性疾病选自肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)和帕金森病(PD)。在一些情况下，所述组合物的给予导致抑制患者肺细胞中的炎性体激活。在一些情况下，与对照相比，所述组合物的给予导致患者肺细胞中半胱天冬酶-1、结合核苷酸的含富亮氨酸重复pyrin结构域的蛋白1(nucleotide-bindingleucine-richrepeatpyrindomaincontainingprotein1，NLRP1)、结合核苷酸的含富亮氨酸重复pyrin结构域的蛋白2(NLRP2)、结合核苷酸的含富亮氨酸重复pyrin结构域的蛋白3(NLRP3)、含NLR家族CARD结构域的蛋白4(NLRC4)、半胱天冬酶-11、X连锁的凋亡抑制蛋白(XIAP)、pannexin-1、含有半胱天冬酶激活招募结构域的细胞凋亡相关Spec样蛋白(ASC)、白细胞介素-18(IL-18)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)或黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)水平的减少，其中对照是未治疗的患者。在一些情况下，肺细胞是II型肺泡细胞。在一些情况下，与对照相比，所述组合物的给予导致急性肺损伤(ALI)的减少，其中对照是未治疗的患者。在一些情况下，ALI的减少通过嗜中性粒细胞到肺泡和/或间质空间中的浸润减少、肺泡间隔增厚减少或不存在、或其组合来证明。在一些情况下，所述药剂是细胞外囊泡(EV)摄取抑制剂、结合炎性体组分的抗体或其组合。在一些情况下，EV摄取抑制剂是化合物或抗体，其中所述抗体选自表1。在一些情况下，所述药剂是EV摄取抑制剂，其与结合炎性体组分的抗体组合。在一些情况下，EV摄取抑制剂是肝素。在一些情况下，肝素是依诺肝素。在一些情况下，结合炎性体组分的抗体是特异性地结合哺乳动物AIM2、NLRP1、NLRP2、NLRP3或NLRC4炎性体组分的抗体。在一些情况下，炎性体组分是半胱天冬酶-1、ASC或AIM2。在一些情况下，炎性体组分是ASC。在一些情况下，所述抗体结合N末端PYRIN-PAAD-DAPIN结构域(PYD)、C末端半胱天冬酶-招募结构域(CARD)结构域、或衍生自ASC蛋白的PYD或CARD结构域的表位。在一些情况下，所述抗体结合与选自SEQIDNO:1和SEQIDNO:2的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的蛋白质。在一些情况下，所述抗体抑制患者肺中的ASC活性。在一些情况下，将所述组合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制。在一些情况下，将所述组合物通过脑室内、腹膜内、静脉内或通过吸入给予。另一方面，本文提供了一种治疗已经经受中枢神经系统(CNS)损伤的患者的肺部炎症的方法，所述方法包括：向患者给予一种包含抑制炎性体信号传导的药剂的组合物，由此治疗患者的肺部炎症。在一些情况下，CNS损伤选自创伤性脑损伤(TBI)、中风和脊髓损伤(SCI)。在一些情况下，所述组合物的给予导致抑制患者肺细胞中的炎性体激活。在一些情况下，与对照相比，所述组合物的给予导致患者肺细胞中半胱天冬酶-1、NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRC4、半胱天冬酶-11、XIAP、pannexin-1、含有半胱天冬酶激活招募结构域的细胞凋亡相关Spec样蛋白(ASC)、白细胞介素-18(IL-18)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)或黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)水平的减少，其中所述对照是未治疗的患者。在一些情况下，肺细胞是II型肺泡细胞。在一些情况下，与对照相比，所述组合物的给予导致急性肺损伤(ALI)的减少，其中对照本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的患者的肺部炎症的方法，所述方法包括：向所述患者给予一种包含抑制炎性体信号传导的药剂的组合物，由此治疗所述患者的肺部炎症。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20161229 US 62/440,1801.一种治疗有需要的患者的肺部炎症的方法，所述方法包括：向所述患者给予一种包含抑制炎性体信号传导的药剂的组合物，由此治疗所述患者的肺部炎症。


2.权利要求1的方法，其中所述肺部炎症是由选自以下的病症导致的：中枢神经系统(CNS)损伤、神经变性疾病、自身免疫疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征。


3.权利要求2的方法，其中所述CNS损伤选自创伤性脑损伤(TBI)、中风和脊髓损伤(SCI)。


4.权利要求2的方法，其中所述神经变性疾病选自肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)和帕金森病(PD)。


5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述组合物的给予导致抑制所述患者肺细胞中的炎性体激活。


6.权利要求1-4中任一项的方法，其中与对照相比，所述组合物的给予导致所述患者肺细胞中半胱天冬酶-1、结合核苷酸的含富亮氨酸重复pyrin结构域的蛋白1(NLRP1)、结合核苷酸的含富亮氨酸重复pyrin结构域的蛋白2(NLRP2)、结合核苷酸的含富亮氨酸重复pyrin结构域的蛋白3(NLRP3)、含NLR家族CARD结构域的蛋白4(NLRC4)、半胱天冬酶-11、X连锁的凋亡抑制蛋白(XIAP)、pannexin-1、含有半胱天冬酶激活招募结构域的细胞凋亡相关Spec样蛋白(ASC)、白细胞介素-18(IL-18)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)或黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)水平的减少，其中所述对照是未治疗的患者。


7.权利要求5或6的方法，其中所述肺细胞是II型肺泡细胞。


8.权利要求1-5中任一项的方法，其中与对照相比，所述组合物的给予导致急性肺损伤(ALI)的减少，其中所述对照是未治疗的患者。


9.权利要求8的方法，其中ALI的减少通过嗜中性粒细胞到肺泡和/或间质空间中的浸润减少、肺泡间隔增厚减少或不存在、或其组合来证明。


10.前述权利要求中任一项的方法，其中所述药剂是细胞外囊泡(EV)摄取抑制剂、结合炎性体组分的抗体或其组合。


11.权利要求10的方法，其中所述EV摄取抑制剂是化合物或抗体，其中所述抗体选自表1。


12.权利要求10-11中任一项的方法，其中所述药剂是EV摄取抑制剂，其与结合炎性体组分的抗体组合。


13.权利要求12的方法，其中所述EV摄取抑制剂是肝素。


14.权利要求13的方法，其中所述肝素是依诺肝素。


15.权利要求10-14中任一项的方法，其中所述结合炎性体组分的抗体是特异性地结合哺乳动物AIM2、NLRP1、NLRP2、NLRP3或NLRC4炎性体组分的抗体。


16.权利要求10或15的方法，其中所述炎性体组分是半胱天冬酶-1、ASC或AIM2。


17.权利要求16的方法，其中所述炎性体组分是ASC。


18.权利要求17的方法，其中所述抗体结合N末端PYRIN-PAAD-DAPIN结构域(PYD)、C末端半胱天冬酶-招募结构域(CARD)结构域、或衍生自所述ASC蛋白的PYD或CARD结构域的表位。


19.权利要求17的方法，其中所述抗体结合与选自SEQIDNO:1和SEQIDNO:2的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的氨基酸。

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【专利技术属性】
技术研发人员：R·基恩，D·迪特里希，N·克尔，S·吴，J·P·德里韦罗·瓦卡里，
申请(专利权)人：迈阿密大学，
类型：发明
国别省市：美国;US