抗PD-1抗体联合IL-15蛋白复合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及抗PD‑1抗体联合IL‑15蛋白复合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。本发明专利技术所述肿瘤选自黑色素瘤、皮肤癌、淋巴瘤、肾细胞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、血癌、B细胞瘤、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性随性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、尿路上皮/膀胱癌、肺癌、食道癌、头颈癌、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤和鳞状细胞头颈癌。PD‑1和IL‑15联合治疗肿瘤，相比对单药治疗，可以显著减少肿瘤体积。

The application of anti-PD-1 antibody combined with IL-15 protein complex in the preparation of tumor drugs

The invention relates to the use of anti PD \u2011 1 antibody combined with IL \u2011 15 protein complex in the preparation of drugs for treating tumors. The tumor of the invention is selected from melanoma, skin cancer, lymphoma, renal cell carcinoma, liver cancer, gastric cancer, breast cancer, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, glioblastoma, ovarian cancer, prostate cancer, blood cancer, B cell tumor, multiple myeloma, B cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, acute follow-up leukemia, skin T-cell carcinoma Cell lymphoma, T-cell lymphoma, urothelial / bladder cancer, lung cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, B-cell non Hodgkin's lymphoma and squamous cell head and neck cancer. PD \u2011 1 combined with IL \u2011 15 can significantly reduce tumor volume compared with single drug treatment.

【技术实现步骤摘要】
抗PD-1抗体联合IL-15蛋白复合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途
抗PD-1抗体或其抗原结合片段和IL-15复合物联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
白细胞介素15(IL-15)是Grabstein等人于1994年发现的一种约为12-14kD的细胞因子，可在机体正常的免疫应答中发挥作用，如促进T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞的增殖。IL-15需通过与其受体结合发挥生物学活性。IL-15受体由三个受体亚基组成：IL-15受体α(IL-15Rα)、IL-2受体β(IL-2Rβ)和γc。IL-15Rα内含一个Sushi结构域，能与IL-15结合，并且是使结合后的IL-15发挥生物学功能所必需的。近年发现，IL-15与其受体IL-15Rα形成复合物后，可显著增强IL-15的生物学活性。由于IL-15在肿瘤免疫治疗领域的良好预期，国内外有不少公司或研究机构在从事IL-15免疫治疗方面的相关研究，比如CN100334112C(上海海欣生物技术有限公司)专利所涉及的IL-15-hIgG4Fc同源二聚体蛋白用于抗微生物感染的治疗；CN103370339B公开了一种IL-15N72D:IL-15RαSu/Fc融合蛋白复合物，其IL-15多肽包含N72D突变，该突变体较原始IL-15显示减少的对IL-15βγC受体结合活性；WO2016095642A公开了一种IL-15蛋白复合物，由IL-15多肽和IL-15Rα/Fc组成，其在IL-15和IL-15Rα之间引入二硫键，能够提高分子稳定性及生物活性，同时也能够简化制备工艺。PD-1抑制剂是当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫治疗药物，目前有多家跨国制药公司在研发针对PD-1/PD-L1信号通路的单克隆抗体，WO2017054646A公开了一种抗PD-1单克隆抗体的序列和制备方法，该抗体已处于临床Ⅲ期，安全性良好，已报到的临床研究结果已经显示出其具有一定的抗肿瘤作用([J].JournalofClinicalOncology35(2017):e15572-e15572)。联合用药是影响药物作用的重要因素之一。两种或两种以上药物联合应用时,既可以产生协同作用,也可以产生拮抗作用。目前抗PD-1抗体已在临床上和多种药物联用治疗肿瘤，但仍然存在着肿瘤缓解率不高等问题，抗PD-1抗体和IL-15蛋白复合物是否能够成功应用于临床仍值得深入研究。
技术实现思路
本专利技术提供一种抗PD-1抗体和IL-15或其蛋白复合物联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述肿瘤优选黑色素瘤、皮肤癌、淋巴瘤、肾细胞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、血癌、B细胞瘤、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性随性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、尿路上皮/膀胱癌、肺癌、食道癌、头颈癌、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤和鳞状细胞头颈癌。在本专利技术一个优选的实施方案中，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自：AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、Pidilizumab、PF-06801591、Genolimzumab、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、Camrelizumab、Pembrolizumab、LZM-009、AK-103和Nivolumab。在本专利技术一个优选的实施方案中，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：名称序列编号HCDR1SYMMSSEQIDNO：1HCDR2TISGGGANTYYPDSVKGSEQIDNO：2HCDR3QLYYFDYSEQIDNO：3LCDR1LASQTIGTWLTSEQIDNO：4LCDR2TATSLADSEQIDNO：5LCDR3QQVYSIPWTSEQIDNO：6优选的，所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段为抗PD-1人源化抗体。优选的，人源化抗体轻链可变区序列为如SEQIDNO:10所示的序列或其变体；所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为A43S的氨基酸变化。所述人源化抗体重链可变区序列为如SEQIDNO:9所示的序列或其变体；所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为G44R的氨基酸变化。前述的人源化抗体重、轻链的可变区序列如下所示：重链可变区EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSSEQIDNO：9轻链可变区DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKSEQIDNO：10优选的，人源化抗体轻链序列为如SEQIDNO:8所示的序列或其变体；所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为A43S的氨基酸变化。所述人源化抗体重链序列为如SEQIDNO:7所示的序列或其变体；所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为G44R的氨基酸变化。在本专利技术一个优选的实施方案中，人源化抗体轻链序列为如SEQIDNO:8所示的序列，重链序列为如SEQIDNO:7所示的序列。前述的人源化抗体重、轻链的序列如下所示：重链EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRV本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抗PD-1抗体和IL-15或其蛋白复合物联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述肿瘤优选黑色素瘤、皮肤癌、淋巴瘤、肾细胞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、血癌、B细胞瘤、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性随性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、尿路上皮/膀胱癌、肺癌、食道癌、头颈癌、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤和鳞状细胞头颈癌。/n

【技术特征摘要】
20180507 CN 20181042505211.抗PD-1抗体和IL-15或其蛋白复合物联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述肿瘤优选黑色素瘤、皮肤癌、淋巴瘤、肾细胞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、血癌、B细胞瘤、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性随性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、尿路上皮/膀胱癌、肺癌、食道癌、头颈癌、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤和鳞状细胞头颈癌。


2.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自：AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、Pidilizumab、PF-06801591、Genolimzumab、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、Camrelizumab、Pembrolizumab、LZM-009、AK-103和Nivolumab。


3.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。


4.根据权利要求3所述的用途，其中所述抗PD-1抗体为人源化抗体。


5.根据权利要求4所述的用途，其中所述人源化抗体的轻链可变区序列为如SEQIDNO:10所示的序列或其变体，所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；重链可变区序列为如SEQIDNO:9所示的序列或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为G44R的氨基酸变化。


6.根据权利要求5所述的用途，其中所述人源化抗体轻链序列为如SEQIDNO:8所示的序列或其变体，所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；重链序列为如SEQIDNO:7所示的序列或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为G44R的氨基酸变化。


7.根据权利要求6所述的用途，其中所述的人源化抗体轻链序列为如SEQIDNO:8所示的序列，重链序列为如SEQIDNO:7所示的序列。


8.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-15蛋白复合物由可溶性融合蛋白(I)和可溶性融合蛋白(Π)组成；其中可溶性融合蛋白(I)包含IL-15多肽或其功能性片段；可溶性融合蛋白(Π)包含IL-15Rα多肽或其功能性片段；可溶性融合蛋白(I)或可溶性融合蛋白(Π)上具有一个或多个氨基酸位点突变成Cys，与对应的可溶性融合蛋白(Π)或可溶性融合蛋白(I)氨基酸位点上突变成的Cys配对形成二硫键。


9.根据权利要求8所述的用途，其中可溶性融合蛋白(Π)还包含Fc片段或其突变体；优选地，可溶性融合蛋白(Π)由IL-15Rα多肽或其功能性片段连接在Fc片段的N端组成；更优选地，所述的Fc片段为SEQIDNO：11。


10.根据权利要求8所述的用途，其中所述的可溶性融合蛋白(I)的序列为SEQIDNO：12。


11.根据权利要求8至10任...

【专利技术属性】
技术研发人员：马晨，孙星，廖成，张连山，杨昌永，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，苏州盛迪亚生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32