用于预防和治疗心脏病的方法技术

本公开涉及用于预防和/或治疗心脏病的新颖用途和方法，所述新颖用途和方法使用治疗有效量的ActRII受体拮抗剂，例如ActRII受体结合分子，例如ActRII受体抗体，诸如比麦单抗抗体。

Methods for prevention and treatment of heart disease

The present disclosure relates to novel uses and methods for the prevention and / or treatment of heart disease using therapeutically effective amounts of ActRII receptor antagonists, such as ActRII receptor binding molecules, such as ActRII receptor antibodies, such as bimab antibodies.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和治疗心脏病的方法本申请要求2017年3月24日提交的美国临时申请No.62/476,054的优先权。
本公开在II型激活素受体(ActRII)拮抗剂的领域中，所述ActRII拮抗剂为例如能够拮抗激活素、生长分化因子(GDF)、骨形态发生蛋白(BMP)和肌生成抑制蛋白与人Actll受体的结合的分子，例如针对ActRIIA和/或ActRIIB的拮抗剂抗体，例如比麦单抗(bimagrumab)。具体地，本公开涉及预防和/或治疗心力衰竭，包括具有降低的射血分数的心力衰竭(HFrEF)和具有保留的(preserved)射血分数的心力衰竭(HFpEF)，并且涉及通过向受试者施用治疗有效量的ActRII受体拮抗剂来治疗与该病症相关的结构性和/或功能性心脏异常，该病症为诸如瓣膜性心脏病、冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、衰老、心律失常、围产期心肌病、应激性心肌病、毒性或感染性剂(toxicorinfectiousagent)以及遗传性或特发性扩张性心肌病。值得注意的是，这些病症包括这样的临床综合征，所述临床综合征经常共存但可以单独发生，并且有时被称为收缩性和/或舒张性心力衰竭、左侧和/或右侧心力衰竭，以及充血性心力衰竭。
技术介绍
IIB型激活素受体(ActRIIB)是转化生长因子β(TGF-β)超家族的各种成员的信号传导受体。该家族的成员包括激活素A、nodal、BMP2、BMP6、BMP7、BMP9、GDF5、GDF8(肌生成抑制蛋白)和GDF11，所有这些都参与肌肉的负调控(Akpan等人，2009)。肌生成抑制蛋白(GDF8)经由II型激活素受体(主要经由ActRIIB)起作用，并且其提出的信号传导是经由SMAD2/3途径，所述SMAD2/3途径参与蛋白质合成的抑制，以及肌细胞分化和增殖。肌生成抑制蛋白抑制或基因消融增加肌肉质量和强度(Lee等人2005，Lee和McPherron2001，Whittemore等人2003)。比麦单抗，也称为BYM338，是一种单克隆抗体，其被开发用于竞争性地结合IIB型激活素受体(ActRII)，其具有的亲和力大于IIB型激活素受体的天然配体肌生成抑制蛋白或激活素。比麦单抗在WO2010/125003中公开，该专利以引用方式并入本文，如同被完全阐述一样。比麦单抗是一种全人抗体(经修饰的IgG1，234-235-Ala-Ala，λ2)，其与ActRIIA和ActRIIB的配体结合结构域结合，从而阻止ActRIIA和ActRIIB的配体的结合和后续信号传导，所述配体包括充当骨骼肌生长的天然抑制剂的肌生成抑制蛋白和激活素。比麦单抗可与人和小鼠ActRIIB交叉反应，并且对人、猕猴、小鼠和大鼠骨骼肌细胞有效。ActRIIB广泛分布于骨骼肌、脂肪组织和包括心脏在内的各种器官中(Rebbapragada等人，2003)。心力衰竭是一种临床综合症，其中心脏功能受损导致全身灌注不足以满足身体的代谢需求。心力衰竭分为两大类：(1)具有降低的射血分数的心力衰竭(HFrEF)(也称为“收缩性心力衰竭”)和(2)具有保留的射血分数的心力衰竭(HFpEF)(也称为“舒张性心力衰竭”)。在HFrEF中，降低的心肌收缩力是损害心输出量并导致全身灌注不足的主要机制。在HFpEF中，静息心肌收缩力总体上得以保留。然而，心脏功能的多种其他缺陷，包括心力储备和舒张功能，损害了心脏的功能性能，从而导致临床心力衰竭的类似表型。各种病症可损害或削弱心脏并导致心力衰竭，包括例如瓣膜性心脏病、冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、衰老、心律失常、围产期心肌病、应激性心肌病、毒性或感染性剂，以及遗传和/或特发性扩张型心肌病。诸如糖尿病、衰老、高血压、缺血性心脏病、冠心病、瓣膜性心脏病以及遗传性和特发性心肌病等病因引起的心力衰竭是全世界发病率和死亡率的主要原因。对于这种日益普遍的疾病过程，可用的药物疗法有限。心力衰竭的护理标准包括靶向参与该疾病的复杂病理生理学的各种机制的多种药物疗法。不幸的是，即使采用指南导向的疗法，这些患者的预后仍然很差，5年死亡率接近50％。在晚期收缩性心力衰竭中，患者通常可能由于血液动力学、肾原性和致心律失常性副作用而不能耐受常用的口服药物疗法，或者可能无法从此类疗法实现足够的缓解。对于这些患者，诸如静脉内注射强心药、机械支持装置和心脏移植等先进疗法非常有限、昂贵并且具有显著的风险。在本公开之前，尚未研究出对II型激活素受体(ActRIIA/B)的靶向抑制作为对心力衰竭或可导致心力衰竭的前述病症的预防法(prophylactic)或疗法。如本文所公开的，现在有证据表明全身施用ActRIIA/B受体拮抗剂(诸如CDD866，其是BYM338的鼠源化形式(其中抗体的人Fc区已被小鼠Fc替代))对经受横向主动脉缩窄(TAC)的小鼠的心脏功能具有显著的有益效果。TAC是压力超负荷引起的心脏肥大和心力衰竭的常用实验模型。首先由Rockman等人,1991验证，自1991年以来，鼠TAC模型已被广泛用作模拟人类心血管疾病和了解参与心脏肥大反应和心力衰竭发展的基本信号传导过程的有价值工具(deAlmeida等人，2010)。如本文中所公开的，CDD866不仅预防TAC介导的心脏功能障碍，而且还能够在心力衰竭确立之后在1-2周药物施用内恢复心脏功能。它还增强骨骼肌(骨骼肌往往在心力衰竭的晚期形式中萎缩)生长，并且在未经受TAC的病理性应激/损伤的对照小鼠中诱导最小的心脏效应。本文公开了用于治疗和/或预防心力衰竭的ActRII受体拮抗剂，所述心力衰竭包括由诸如瓣膜性心脏病、缺血性心脏病、冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、衰老、心律失常、围产期心肌病、应激性心肌病、毒性或感染性剂以及遗传性和/或特发性扩张型心肌病等病症引起的心力衰竭或与所述病症相关的心力衰竭。还公开了用于治疗与上述病症相关的结构性和/或功能性心脏异常的ActRII受体拮抗剂。还提供了使用此类ActRII拮抗剂来治疗和/或预防心力衰竭，以及治疗与上述病症相关的结构性和/或功能性心脏异常的方法。
技术实现思路
本文公开了用于治疗和/或预防心力衰竭的ActRII受体拮抗剂。心力衰竭可能由各种病症引起或与所述各种病症相关，所述各种病症为诸如瓣膜病(诸如主动脉瓣狭窄)、冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、衰老、心律失常、围产期心肌病、应激性心肌病、毒性或感染性剂，以及遗传性或特发性扩张型心肌病。本文包括具有降低的射血分数的心力衰竭(HFrEF)和具有保留的射血分数的心力衰竭(HFpEF)。本文还公开了用于治疗与诸如瓣膜性心脏病、冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、衰老、心律失常、围产期心肌病、应激性心肌病、毒性或感染性剂以及遗传性或特发性扩张型心肌病等病症相关的结构性和/或功能性心脏异常的ActRII受体拮抗剂。在一些情况下，围产期心肌病发生在妊娠晚期或产后6个月期间。应激性心肌病通常发生在绝经后期的老年女性中。瓣膜性心脏病的一个示例是主动脉瓣狭窄，所述主动脉瓣狭窄可伴有虚弱和/或肌肉减少症。应激性心肌病可在心理、病理或躯体应激之后发生。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种ActRII受体拮抗剂，所述ActRII受体拮抗剂用于治疗和/或预防心力衰竭。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170324 US 62/476,0541.一种ActRII受体拮抗剂，所述ActRII受体拮抗剂用于治疗和/或预防心力衰竭。


2.一种ActRII受体拮抗剂，所述ActRII受体拮抗剂用于治疗与选自由以下项组成的组的病症相关的结构性和/或功能性心脏异常：瓣膜性心脏病、冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、衰老、心律失常、围产期心肌病、应激性心肌病、遗传性心肌病和特发性扩张型心肌病。


3.根据权利要求1所述的用于治疗和/或预防心力衰竭的ActRII受体拮抗剂，其中所述心力衰竭由以下项中的至少一种引起或与以下项中的至少一种相关：瓣膜性心脏病、冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、衰老、心律失常、围产期心肌病、应激性心肌病、毒性或感染性剂、遗传性心肌病或特发性扩张型心肌病。


4.根据权利要求1所述的用于治疗和/或预防心力衰竭的ActRII受体拮抗剂，其中所述心力衰竭是具有降低的射血分数的心力衰竭。


5.根据权利要求1所述的用于治疗和/或预防心力衰竭的ActRII受体拮抗剂，其中所述心力衰竭是具有保留的射血分数的心力衰竭。


6.根据权利要求3所述的用于治疗和/或预防心力衰竭的ActRII受体拮抗剂，其中所述瓣膜性心脏病是主动脉瓣狭窄。


7.根据权利要求2所述的用于治疗与所述病症相关的结构性和/或功能性心脏异常的ActRII受体拮抗剂，其中所述瓣膜性心脏病是主动脉瓣狭窄。


8.根据权利要求6所述的用于治疗和/或预防心力衰竭的ActRII受体拮抗剂，其中所述主动脉瓣狭窄伴有虚弱和/或肌肉减少症。


9.根据权利要求7所述的用于治疗与所述病症相关的结构性和/或功能性心脏异常的ActRII受体拮抗剂，其中所述主动脉瓣狭窄伴有虚弱和/或肌肉减少症。


10.根据权利要求3所述的用于治疗和/或预防心力衰竭的ActRII受体拮抗剂，其中所述围产期心肌病发生在妊娠晚期期间或产后6个月内。


11.根据权利要求2所述的用于治疗与所述病症相关的结构性和/或功能性心脏异常的ActRII受体拮抗剂，其中所述围产期心肌病发生在妊娠晚期期间或产后6个月内。


12.根据权利要求3所述的用于治疗和/或预防心力衰竭的ActRII受体拮抗剂，其中所述应激性心肌病在心理、病理或躯体应激之后发生。


13.根据权利要求2所述的用于治疗与所述病症相关的结构性和/或功能性心脏异常的ActRII受体拮抗剂，其中所述心肌病在心理、病理或躯体应激之后发生。


14.一种治疗和/或预防心力衰竭的方法，所述方法包括向具有心力衰竭或有发展成心力衰竭的风险的受试者施用有效量的ActRII受体拮抗剂。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述心力衰竭由以下项中的至少一种引起或与以下项中的至少一种相关：瓣膜性心脏病、冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、衰老、心律失常、围产期心肌病、应激性心肌病、毒性或感染性剂、遗传性心肌病或特发性扩张型心肌病。


16.根据权利要求14所述的方法，其中所述心力衰竭是具有降低的射血分数的心力衰竭。


17.根据权利要求14所述的方法，其中所述心力衰竭是具有保留的射血分数的心力衰竭。


18.根据权利要求15所述的方法，其中所述瓣膜性心脏病是主动脉瓣狭窄。


19.根据权利要求18所述的方法，其中所述主动脉瓣狭窄伴有虚弱和/或肌肉减少症。


20.根据权利要求15所述的方法，其中所述围产期心肌病发生在妊娠晚期期间或产后6个月内。


21.根据权利要求15所述的方法，其中所述应激性心肌病在心理、病理或躯体应激之后发生。


22.一种治疗与选自由以下项组成的组的病症相关的结构性和/或功能性心脏异常的方法：瓣膜性心脏病、冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、衰老、心律失常、围产期心肌病、应激性心肌病、遗传性心肌病和特发性扩张心肌病，所述方法包括向具有与所述病症相关的所述结构性和/或功能性心脏异常的受试者施用有效量的ActRII受体拮抗剂。


23.根据权利要求22所述的方法，其中所述瓣膜性心脏病是主动脉瓣狭窄。


24.根据权利要求23所述的方法，其中所述主动脉瓣狭窄伴有虚弱和/或肌肉减少症。


25.根据权利要求22所述的方法，其中所述围产期心肌病发生在妊娠晚期期间或产后6个月内。


26.根据权利要求22所述的方法，其中所述应激性心肌病在心理、病理或躯体应激之后发生。


27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法或使用的ActRII受体拮抗剂，其中所述ActRII受体拮抗剂是ActRII受体结合分子。


28.根据权利要求27所述的方法中的或使用的ActRII受体拮抗剂，其中所述ActRII受体拮抗剂与ActRIIA和/或与ActRIIB受体结合。


29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法中的或使用的ActRII受体拮抗剂，其中所述ActRII受体拮抗剂是抗ActRII受体抗体。


30.根据权利要求29所述的方法或使用的ActRII受体拮抗剂，其中所述抗ActRII受体抗体是比麦单抗。


31.根据权利要求29或30所述的方法或使用的ActRII受体拮抗剂，其中所述ActRII受体拮抗剂是与ActRIIB的表位结合的抗ActRII抗体，所述表位由SEQIDNO:181的氨基酸19-134(SEQIDNO:182)组成。


32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法或使用的ActRII受体拮抗剂，其中所述抗ActRII抗体与ActRIIB的表位结合，所述表位包含以下项或由以下项组成：
(a)SEQIDNO:181的氨基酸78-83(WLDDFN-SEQIDNO:188)；
(b)SEQIDNO:181的氨基酸76-84(GCWLDDFNC-SEQIDNO:186)；
(c)SEQIDNO:181的氨基酸75-85(KGCWLDDFNCY-SEQIDNO:190)；
(d)SEQIDNO:181的氨基酸52-56(EQDKR-SEQIDNO:189)；
(e)SEQIDNO:181的氨基酸49-63(CEGEQDKRLHCYASW-SEQIDNO:187)；
(f)SEQIDNO:181的氨基酸29-41(CIYYNANWELERT-SEQIDNO:191)；
(g)SEQIDNO:181的氨基酸100-110(YFCCCEGNFCN-SEQIDNO:192)；或者
(h)SEQIDNO:181的氨基酸78-83(WLDDFN)和SEQIDNO:181的氨基酸52-56(EQDKR)。


33.根据权利要求29-32中任一项所述使用的ActRII受体拮抗剂，其中所述抗ActRIIB抗体选自由以下项组成的组：
a)抗ActRIIB抗体，所述抗ActRIIB抗体结合ActRIIB的表位，所述表位包含：
(a)SEQIDNO:181的氨基酸78-83(WLDDFN-SEQIDNO:188)；
(b)SEQIDNO:181的氨基酸76-84(GCWLDDFNC-SEQIDNO:186)；
(c)SEQIDNO:181的氨基酸75-85(KGCWLDDFNCY-SEQIDNO:190)；
(d)SEQIDNO:181的氨基酸52-56(EQDKR-SEQIDNO:189)；
(e)SEQIDNO:181的氨基酸49-63(CEGEQDKRLHCYASW-SEQIDNO:187)；
(f)SEQIDNO:181的氨基酸29-41(CIYYNANWELERT-SEQIDNO:191)；
(g)SEQIDNO:181的氨基酸100-110(YFCCCEGNFCN-SEQIDNO:192)；或者
(h)SEQIDNO:181的氨基酸78-83(WLDDFN)和SEQIDNO:181的氨基酸52-56(EQDKR)；以及
b)ActRIIB拮抗剂抗体，所述ActRIIB拮抗剂抗体与ActRIIB的表位结合，所述表位包含SEQIDNO:181的氨基酸78-83(WLDDFN-SEQIDNO:188)；
(b)SEQIDNO:181的氨基酸76-84(GCWLDDFNC-SEQIDNO:186)；
(c)SEQIDNO:181的氨基酸75-85(KGCWLDDFNCY-SEQIDNO:190)；
(d)SEQIDNO:181的氨基酸52-56(EQDKR-SEQIDNO:189)；
(e)SEQIDNO:181的氨基酸49-63(CEGEQDKRLHCYASW-SEQIDNO:187)；
(f)SEQIDNO:181的氨基酸29-41(CIYYNANWELERT-SEQIDNO:191)；
(g)SEQIDNO:181的氨基酸100-110(YFCCCEGNFCN-SEQIDNO:192)；或者
(h)SEQIDNO:181的氨基酸78-83(WLDDFN)和SEQIDNO:181的氨基酸52-56(EQDKR)，其中所述抗体的KD为约2pM。


34.根据权利要求29-33中任一项所述的方法或使用的ActRII受体拮抗剂，其中所述抗体以其与ActRIIA结合的亲和力的10倍或更高的亲和力与ActRIIB结合。


35.根据权利要求29-34中任一项所述的方法或使用的ActRII受体拮抗剂，其中所述抗体包含：重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含选自由SEQIDNO:1至SEQIDNO:14组成的组的氨基酸序列；重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含选自由SEQIDNO:15至SEQIDNO:28组成的组的氨基酸序列；重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含选自由SEQIDNO:29至SEQIDNO:42组成的组的氨基酸序列；轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含选自由SEQIDNO:43至SEQIDNO:56组成的组的氨基酸序列；轻链可变区CDR2，所述轻链可变区CDR2包含选自由SEQIDNO:57至SEQIDNO:70组成的组的氨基酸序列；以及轻链可变区CDR3，所述轻链可变区CDR3包含选自由SEQIDNO:71至SEQIDNO:84组成的组的氨基酸序列。


36.根据权利要求29-35中任一项所述的方法或使用的ActRII受体拮抗剂，其中所述抗体包含：
(a)SEQIDNO:1所示的重链可变区CDR1；SEQIDNO:15所示的重链可变区CDR2；SEQIDNO:29所示的重链可变区CDR3；SEQIDNO:43所示的轻链可变区CDR1；SEQIDNO:57所示的轻链可变区CDR2；以及SEQIDNO:71所示的轻链可变区CDR3，
(b)SEQIDNO:2所示的重链可变区CDR1；SEQIDNO:16所示的重链可变区CDR2；SEQIDNO:30所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·罗森茨威格，杰森·D·罗赫，戴维·J·格拉斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，贝斯以色列女执事医疗中心公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH