【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有非天然氨基酸的多肽-抗原缀合物相关申请的交叉引用本申请要求于2016年12月30日提交的美国临时专利申请62/441,115、于2017年7月10日提交的美国临时专利申请62/530,803、于2017年10月4日提交的美国临时专利申请62/568,201和于2017年11月27日提交的美国临时专利申请62/591,160的权益，所述美国临时专利申请中的每个申请通过引用并入本文中。
技术介绍
基于分离的抗原大分子(例如，第一代脑膜炎球菌、肺炎球菌和嗜血杆菌多糖疫苗)的疫苗代表了相较于基于减毒活疫苗或灭活生物体疫苗的早期疫苗调配物的显著改进。纯化的大分子明显更易于制造、具有改进的安全特性并且可以产生更有效的特异性免疫应答(例如，纯化的大分子可以针对更加保守或对发病机制很重要的抗原)。此外，纯化的大分子为疫苗生产提供了简化的模板，其中免疫应答可以简单通过提供适当的免疫原而针对特定位点或特定生物体。然而，此策略受不便事实的影响-不是每个大分子都会产生强烈的免疫应答。许多脂质、多糖和某些蛋白抗原(和大多数小分子)产生在某些患者群体中固有地较弱、短暂和/或有缺陷的免疫应答(实...
【技术保护点】
1.一种缀合物，其包括多肽和抗原，其中所述多肽是包括至少一个T细胞活化表位和至少两个非天然氨基酸(‘nnAA’)残基的载体蛋白，其中(i)所述载体蛋白包括来自蛋白质的至少一个T细胞活化表位，所述蛋白质选自由以下组成的组：白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)毒素、破伤风梭菌(Clostridium tetani)破伤风痉挛毒素、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)蛋白D和CRM197，并且(ii)所述抗原与所述nnAA残基缀合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.30 US 62/441,115;2017.07.10 US 62/530,803;1.一种缀合物，其包括多肽和抗原，其中所述多肽是包括至少一个T细胞活化表位和至少两个非天然氨基酸(‘nnAA’)残基的载体蛋白，其中(i)所述载体蛋白包括来自蛋白质的至少一个T细胞活化表位，所述蛋白质选自由以下组成的组：白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)毒素、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)破伤风痉挛毒素、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)蛋白D和CRM197，并且(ii)所述抗原与所述nnAA残基缀合。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述载体蛋白包括4到9个nnAA残基。3.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中至少一个nnAA取代所述天然载体蛋白中的赖氨酸。4.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述载体蛋白与SEQIDNO:1具有至少80％的序列一致性。5.根据权利要求4所述的缀合物，其中至少一个nnAA取代SEQIDNO:1的K25、K34、K38、K40、K213、K215、K228、K245、K265、K386、K523或K527。6.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述载体蛋白包括氨基酸序列SEQIDNO:9。7.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述至少一个nnAA为2,3-双取代的丙酸，所述2,3-双取代的丙酸带有：在2位处的氨基取代基；在3位处的含叠氮基的取代基、1,2,4,5-四嗪基取代基或含乙炔基的取代基。8.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述nnAA选自2-氨基-3-(4-叠氮基苯基)丙酸(pAF)、2-氨基-3-(4-(叠氮基甲基)苯基)丙酸(pAMF)、2-氨基-3-(5-(叠氮基甲基)吡啶-2-基)丙酸、2-氨基-3-(4-(叠氮基甲基)吡啶-2-基)丙酸、2-氨基-3-(6-(叠氮基甲基)吡啶-3-基)丙酸、2-氨基-5-叠氮基戊酸以及2-氨基-3-(4-(叠氮基甲基)苯基)丙酸或其任何组合。9.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述抗原经由三唑连接部分与所述nnAA缀合。10.一种缀合物，其包括多肽和抗原，其中所述多肽是包括至少一个T细胞活化表位和至少一个非天然氨基酸(nnAA)的载体蛋白，其中所述抗原与所述nnAA缀合，并且进一步地，其中所述至少一个nnAA残基对应于具有式XII结构的氨基酸：其中Ar包括任选地含有至少一个杂原子的5元芳香族环或6元芳香族环；W5选自C1-C10亚烷基、-NH-、-O-和-S-；Q1为0或1；并且W6选自叠氮基、任选地被低级烷基C-取代的1,2,4,5-四嗪基以及乙炔基，使得所述多肽中的所述nnAA残基具有式XIII结构：其中R3为OH或所述载体蛋白的氨基酸残基，并且R4为H或所述载体蛋白的氨基酸残基。11.根据权利要求10所述的缀合物，其中：W6为叠氮基；Ar为亚苯基，或Ar含有氮杂原子以及任选地至少一个选自N、O和S的另外的杂原子；Q1为1；和/或W5为低级亚烷基。12.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述抗原根据式XI或XIa与所述载体蛋白连接：其中R1为H、甲酰基或所述载体蛋白的至少一个氨基酸；R2为OH或所述载体蛋白的至少一个氨基酸；W为C或N；y为至少1；n为至少1；并且X为荚膜多糖的至少一种多元醇。13.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述抗原为细菌荚膜多糖；例如来自细菌的荚膜多糖，所述细菌选自由以下组成的组：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)和牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)。14.根据权利要求12所述的缀合物，其中所述抗原为选自由以下组成的组的肺炎链球菌血清型的荚膜多糖：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31和33F。15.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中多糖与载体蛋白的比率(w/w)大于1。16.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述多肽包含3个或更多个nnAA残基，并且所述缀合物具有至少500kDa的分子量。17.根据权利要求15所述的缀合物，其中所述多肽(a)为CRM197或包括与SEQIDNO:1具有至少80％序列一致性的氨基酸序列，并且(b)包括3-9个nnAA残基。18.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物通过蛋白质-抗原-蛋白质连接交联。19.根据前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物具有至少900kDa的分子量。20.根据权利要求19所述的缀合物，其具有介于900kDa与5MDa之间的分子量。21.一种用于产生缀合物的方法，其包括：a.提供活化的抗原，所述活化的抗原包括多个官能团，所述多个官能团包括能够与非天然氨基酸(‘nnAA’)的第二化学柄(chemicalhandle)缀合的第一化学柄；b.在所述第一化学柄和所述第二化学柄反应的条件下将所述活化的抗原与包括所述nnAA中的至少一个nnAA的多肽组合以形成抗原-多肽缀合物，其中所述多肽包括至少一个T细胞活化表位；以及c.回收包括所述缀合物的组合物。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第一化学柄包括炔烃基团和/或所述第二化学柄包括叠氮基。23.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其中所述抗原与第二试剂反应，所述第二试剂包括选自由炔丙基、DIFO、DBCO、DBCO-NH2和DBCO(PEG)n-NH2组成的组的官能团。24.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其中(i)所述抗原包括式V、式VI或式VIa结构：其中：L1为一键、-NH-、-O-、-S-、-NH(L12)-、-O(L12)-或-S(L12)-；L2为一键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)L12-、-S(＝O)2L12；L12为L22或L22NH-；L22为C1-10烷基或...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·费尔曼，J·海因里希斯，W·陈，
申请(专利权)人：SUTROVAX公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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