抗体及其在治疗传染病中的使用方法技术

本发明专利技术涉及结合壁磷壁酸(WTA)或荚膜多糖(CP)如5型荚膜多糖(CP5)的抗体分子。本发明专利技术特别涉及IgG同种型的抗体分子，其在Fc域中具有在靶物结合后增强IgG分子的聚簇的突变。本发明专利技术还涉及含有这些分子的药物组合物和使用这些组合物治疗传染病。

Antibody and its use in the treatment of infectious diseases

The present invention relates to antibody molecules that bind to wall phosphoteichoic acid (WTA) or capsular polysaccharide (CP), such as type 5 capsular polysaccharide (CP5). The invention particularly relates to IgG homologous antibody molecule, which has mutation in Fc domain that enhances the cluster of IgG molecule after target binding. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing these molecules and the use of these compositions in the treatment of infectious diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体及其在治疗传染病中的使用方法专利
本专利技术涉及结合壁磷壁酸(WTA)或荚膜多糖(CP)，例如5型荚膜多糖(CP5)的抗体。本专利技术特别涉及IgG同种型的抗体分子，其在Fc区中具有在靶物结合后增强IgG分子的聚簇的突变。本专利技术还涉及含有这些分子的药物组合物和使用这些组合物治疗传染病。专利技术背景致病细菌是人和动物的疾病和死亡的重要原因。金黄色葡萄球菌是导致非常严重感染的主要人病原体。金黄色葡萄球菌可以无害地在约30％的健康人中定殖，但在医院和社区环境两者中也会导致危及生命的疾病。在医院中，金黄色葡萄球菌是感染的最重要原因之一，从浅表伤口感染到诸如脓毒症、心内膜炎和坏死性肺炎等严重疾病。对β-内酰胺抗生素有抗性的医院和社区超毒力金黄色葡萄球菌菌株(MRSA)和多抗性金黄色葡萄球菌的发病率正在增长。在人中，金黄色葡萄球菌的宿主清除严重依赖于吞噬细胞如嗜中性粒细胞和巨噬细胞的适当吞噬和细胞内杀伤。为了有效地吞噬金黄色葡萄球菌，吞噬细胞依赖于补体系统，即血浆中的大蛋白质网络。与细菌接触后，补体蛋白组织成一系列蛋白水解事件，最终导致用补体蛋白C3b和iC3b大量标记细菌表面。这些“调理性”C3b/iC3b分子通过与吞噬细胞上的补体受体(CD35，CD11b/CD18)的相互作用有效地增强吞噬效率。经典补体途径是触发细菌上补体级联的重要途径。该途径由C1q引发，C1q是结合细菌结合抗体的球状头的六聚体。结合后，C1q激活其相关的酶C1s以切割组分C4和C2，形成C3转化酶(C4b2a)。通过C4b连接到表面的此C3转化酶快速催化C3b分子共价沉积到细菌表面上。已经评估了不同的基于抗体的生物制剂的临床功效(在Sause等，2015TrensinPharmacologicalSciences中综述)，包括合并的人免疫球蛋白(altastaph，veronate)、针对抗GrfA的抗体片段(aurograb)和单克隆抗体(抗ClfA，特非珠单抗(tefibazumab)；抗脂磷壁酸，帕吉昔单抗(pagibaximab)；抗PNAG，F598)。已经描述的针对MRSA的其他基于抗体的生物制剂包括针对不同靶分子(包括白细胞毒素、α溶血素、Atl的氨基葡糖苷酶亚基、IsaA、蛋白A)的单克隆抗体和抗壁磷壁酸(WTA)mAb-药物缀合物(ADC)(在Sause等，2015TrensinPharmacologicalSciences中综述)。还描述了针对荚膜抗原的IgM(WO2009140236)。WO2014/193722和WO2014/194247公开了与抗生素缀合的抗壁磷壁酸(抗WTA)抗体以及抗体-抗生素缀合物在治疗传染病中的用途。WO2013/004842公开了具有变体Fc域的多肽和具有由Fc域中的修饰导致的修饰的效应子功能的抗体或多肽。WO2014/108198公开了具有由Fc域中的修饰导致的增加的CDC的含有Fc的多肽。然而，需要改善针对诸如细菌感染的传染病的抗体疗法，并且期望基于抗体的形式保留与常规IgG的药代动力学(PK)概况接近的药代动力学(PK)概况和可预测的安全性概况，这在基于抗体片段的构建体或与各种其他毒素缀合的抗体经常并不如此。本专利技术提供了用于治疗传染病的抗体，例如具有针对壁磷壁酸(WTA)，荚膜多糖(CP)，例如5型荚膜多糖(CP5)的结合特异性且具有经修饰的Fc区的的抗体。与具有相同抗原特异性但在Fc区中没有修饰的亲本抗体相比，具有修饰的Fc区的本专利技术的抗体显示出增强的吞噬活性。专利技术概述本专利技术的专利技术人已经发现在结合WTA或荚膜多糖分子，例如CP5(其是细菌细胞壁组分)的抗体的Fc区中引入特定点突变显著增强在与细菌细胞表面上的靶物结合后抗体诱导抗体的FcγR非依赖性聚簇的效力。本专利技术人还发现本专利技术的抗体增强补体激活和吞噬以及细菌细胞清除。本专利技术的目的是提供适用于治疗传染病的经修饰的抗WTA抗体或经修饰的抗CP抗体，如经修饰的抗CP5抗体。本专利技术的另一个目的是提供如本文呈现的经修饰的抗体，其用于治疗细菌感染。此类经修饰的抗WTA抗体或抗CP抗体，例如抗CP5抗体，在Fc区中包含突变。本专利技术的另一个目的是提供适用于治疗细菌感染的组合物，其包含一种或多种经修饰的抗WAT抗体或一种或多种抗CP抗体，例如一种或多种抗CP5抗体。如本文所述的此类组合物包含根据本专利技术的至少一种抗WTA抗体或至少一种抗CP抗体，例如至少一种抗CP5抗体，更优选该组合物包含两种或更多种根据本专利技术的抗WTA抗体或抗CP抗体，例如抗CP5抗体。本专利技术提供了抗体，其包含人免疫球蛋白IgG的Fc区和结合WTA或CP的抗原结合区，诸如抗WTA抗体或抗CP抗体，诸如抗CP5抗体，其中Fc区包含与根据EU编号的人IgG1中的位置E430、E345或S440对应的突变。也就是说，根据本专利技术的抗体包含人免疫球蛋白G的Fc区，其具有与根据EU编号的人IgG1中的E430、E345或S440对应的位置处的氨基酸突变。也就是说，与人IgG1中的E430、E345或S440对应的位置处的氨基酸对应于根据EU编号的人IgG1氨基酸序列中的位置E430、E345或S440处的氨基酸。也就是说，本专利技术的专利技术人在本专利技术的第一方面发现，与没有与根据EU编号的人IgG1的位置E430、E345或S440对应的突变的抗WTA或抗CP5相比时，本专利技术的抗WTA抗体或抗CP5抗体增加表达WTA或CP5的细菌细胞的吞噬。也就是说，本专利技术的抗WTA抗体或抗CP抗体，如抗CP5抗体，适用于治疗传染病。传染病，诸如表达WTA或CP如CP5的细菌适合用本专利技术的抗体治疗。此外，可以通过本专利技术的抗体治疗由革兰氏阳性细菌引起的疾病，如皮肤和软组织感染(SSTI)、肺炎、化脓性蜂窝织炎、脑膜炎、囊性纤维化、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征、装置相关感染、菌血症和败血症。此外，可以通过本专利技术的抗体治疗由金黄色葡萄球菌引起的疾病，例如皮肤和软组织感染(SSTI)、肺炎、菌血症、心内膜炎和骨髓炎。此外，可以通过根据本专利技术的抗体治疗由沃氏葡萄球菌引起的疾病，例如脊椎椎间盘炎(vertebraldiscitis)、尿路感染、脑膜炎、整形外科感染、心室分流感染和心内膜炎。在一个实施方案中，抗WTA抗体包含人IgG的Fc区，其中Fc区包含对应于根据EU编号的人IgG1中的E430的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗WTA抗体包含人IgG的Fc区，其中Fc区包含对应于人IgG1中E345的氨基酸位置中的突变。在一个实施方案中，抗WTA抗体包含人IgG的Fc区，其中Fc区包含对应于人IgG1中的S440的氨基酸位置中的突变。在本专利技术的一个实施方案中，抗WTA抗体包含人免疫球蛋白IgG的Fc区和结合WTA的抗原结合区，其中Fc区包含与根据EU编号的人IgG1中的E430G或E345K对应的突变。在一个实施方案中，抗WTA抗体是抗WTA-α抗体。在另一个实施方案中，抗WTA抗体是抗WTA-β抗体。也就是说，根据本专利技术的抗体包含人免疫球蛋白G的Fc区，其具有对应于根据EU编号的人IgG1中的氨基酸位置E430、E345或S440的突变。在本专利技术的一个实施方案中，抗CP抗体包含人免疫球蛋白IgG的F本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抗体，其包含人免疫球蛋白IgG的Fc区和结合WTA或CP的抗原结合区，其中所述Fc区包含与根据EU编号的人IgG1中的E430、E345或S440对应的位置处的氨基酸突变。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.18 DK PA2016003051.抗体，其包含人免疫球蛋白IgG的Fc区和结合WTA或CP的抗原结合区，其中所述Fc区包含与根据EU编号的人IgG1中的E430、E345或S440对应的位置处的氨基酸突变。2.根据权利要求1的抗体，其中所述突变选自下组：E430G、E345K、E430S、E430F、E430T、E345Q、E345R、E345Y、S440W和S440Y。3.根据权利要求1至2中任一项的抗体，其中所述突变选自下组：E430G和E345K。4.根据权利要求1至3中任一项的抗体，其中所述抗体还包含选自下组的突变：K439E和S440K。5.根据权利要求1至4中任一项的抗体，其中所述WTA是WTA-α或WTA-β。6.根据权利要求1和4中任一项的抗体，其中所述CP是CP5。7.根据前述权利要求中任一项的抗体，其中所述抗体是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgD或IgM同种型。8.根据前述权利要求中任一项的抗体，其中所述抗体是IgG1或IgG2同种型。9.根据前述权利要求中任一项的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。10.根据前述权利要求中任一项的抗体，其中所述抗体是哺乳动物、人或有蹄动物抗体。11.根据前述权利要求中任一项的抗体，其中所述抗体是人源化或嵌合抗体。12.根据前述权利要求中任一项的抗体，其中所述抗体增强吞噬(phagocytosis)。13.根据前述权利要求中任一项的抗体，其中所述抗体在存在补体的情况下增强吞噬。14.根据前述权利要求中任一项的抗体，其中所述抗体增强吞噬性免疫细胞(phagocyticimmunecell)如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、肝巨噬细胞或树突细胞的吞噬。15.根据前述权利要求中任一项的抗体，其中所述抗体增强嗜中性粒细胞介导的吞噬。16.根据前述权利要求中任一项的抗体，其中所述抗体增强补体激活。17.组合物，其包含根据前述权利要求中任一项的抗体。18.根据权利要求17的组合物，其中所述组合物包含至少一种根据前述权利要求中任一项的抗体。19.根据权利要求17的组合物，其中所述组合物包含两种或更多种根据前述权利要求中任一项的抗体，如多克隆抗体。20.根据权利要求17的组合物，其中所述组合物包含根据前述权利要求中任一项的第一和第二抗体。21.根据权利要求20的组合物，其中所述第一抗体还包含K439E突变，并且所述第二抗体还包含S440K突变。22.根据权利要求20的组合物，其中所述第一抗体还包含S440K突变，并且所述第二抗体还包含E439E突变。23.根据权利要求20的组合物，其中所述组合物包含结合WTAα的第一抗体和结合WTAβ的所述第二抗体，或反之亦然。24.根据权利要求20的组合物，其中所述组合物包含结合WTA的第一抗体和结合CP的所述第二抗体，或反之亦然。25.根据权利要求17-20中任一项的组合物，其中所述组合物是药物组合物。26.根据权利要求17-20中任一项的组合物，其中所述组合物包含药...

【专利技术属性】
技术研发人员：A凯珀斯，K范凯塞尔，F比尔斯肯斯，R德琼，K斯特鲁马内，J舒尔曼，P帕伦，J范斯特里普，S罗伊贾克斯，
申请(专利权)人：根马布私人有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL