牙周炎疫苗和相关组合物及使用方法技术

提供了一种免疫原性组合物、一种含有所述免疫原性组合物的牙周疫苗调配物以及用于治疗或预防牙周疾病的方法，其中所述方法涉及向受试者施用免疫有效量的所述组合物或疫苗调配物。所述免疫原性组合物含有至少一种多肽，所述多肽包括：Mfa1抗原序列，其与来自卟啉单胞菌的Mfa1纤毛素蛋白的免疫原性氨基酸序列基本上同源；和HA1抗原序列、HA2抗原序列或HA1抗原序列和HA2抗原序列两者，其中所述HA1抗原序列与来自卟啉单胞菌的RgpA牙龈蛋白酶蛋白中含有的RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域1的免疫原性氨基酸序列基本上同源，并且所述HA2抗原序列与来自卟啉单胞菌的RgpA牙龈蛋白酶蛋白中含有的RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域2的免疫原性氨基酸序列基本上同源。

Periodontitis vaccine and related composition and use method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】牙周炎疫苗和相关组合物及使用方法
本专利技术总体上涉及牙周炎的预防和治疗，并且更特别地涉及牙周疫苗组合物及其使用方法。
技术介绍
牙周疾病被统称为“牙周炎”，是常见但复杂的慢性口腔炎性疾病，其会破坏支撑牙齿的软组织和硬组织。如果不治疗，牙齿周围的牙槽骨的流失会导致牙齿松动并随后缺失。牙周疾病是人类最常见的细菌性疾病之一，最近的研究表明，在美国40岁以上的人群中，大约60％患有中度或重度牙周炎，并且其口腔骨质流失可测量。牙周炎的患病率随年龄增长而增加；参见Eke等人(2012)，《牙科研究杂志(J.Dent.Res.)》，91(10):914-920。全球估计有5-20％的人患有严重的普遍性牙周疾病(Burt等人(2005)，《牙周病学杂志(J.Periodontol.)》，76(8):1406-19)，通常会导致中年人的多发性牙齿缺失，并且这种疾病的经济负担非常高，其中2010年的数据估计仅在美国就造成了540亿美元的经济影响(Listl等人(2015)，《牙科研究杂志(J.Dent.Res.)》，94(10):1355-61。牙周炎根据严重程度和分类体系中的病因进行表征，具有七个公认的主要类别：(1)涉及牙龈炎症的牙龈疾病或“牙龈炎”；(2)慢性牙周炎，一种缓慢进展的疾病，可能是局部性的也可能是普遍性的；(3)早发性或“侵袭性”牙周炎；(4)与全身性疾病(例如，糖尿病、AIDS和白血病)相关的牙周炎；(5)坏死性牙周疾病；(6)牙周脓肿；和(7)与牙髓病变相关的牙周炎。后六类被称为“破坏性”牙周疾病，因为所造成的损害是不可逆的。参见Armitage(1999)，《牙周病学年鉴(Ann.Periodontol.)》，4(1):1-6。牙周炎的症状包含牙龈发炎或出血、牙龈萎缩、牙齿和牙龈之间的牙周袋以及在重度牙周炎的情况下的牙齿松动或缺失。治疗将取决于疾病的程度和病因，包含刮治、根面平整、抗生素治疗和手术。刮治和根面平整通常必须进行多次，抗生素治疗可能会存在问题，因为有益的口腔微生物会与病原菌一起被杀死，并且口腔手术通常是不希望的最后解决方案。牙周炎是由存在关键性细菌(例如，牙龈卟啉单胞菌)引起的。卟啉单胞菌生物体具有一系列影响其整体毒力的分子，包含菌毛和牙龈蛋白酶(一组半胱氨酸蛋白酶)，其会影响疾病发病机理的各个方面，包含细菌与细胞和其它群落微生物的附着、炎症的发展以及与牙周疾病相关的微生物失调；参见Lamont等人(1998)，《微生物学与分子生物学综述(Microbiol.Mol.Biol.Rev.)》，62(4):1244-63，和Bostanci等人(2012)，《FEMS微生物学快报(FEMSMicrobiol.Lett.)》，333(1):1-9。已经研究了其中几种细菌毒力因子作为疫苗开发的潜在靶标。参见例如Lamont等人，同上；Arjunan等人(2016)，《分子口腔微生物学(Mol.OralMicrobiol.)》，31(1):78093；Takahashi等人(2006)，《细胞微生物学(CellMicrobiol.)》，8(5):738-57；Malek等人(1994)，《细菌学杂志(J.Bacteriol.)》176(4):1-52-9)；Gibson等人(2001)，《感染与免疫(Infect.Immun.)》，69(12):7959-63；和Evans等人(1992)，《感染与免疫(Infect.Immun.)》，60(7):2926-35。一种用于治疗牙周炎(并可能还预防牙周炎)的疫苗将消除对重复临床干预和/或口腔手术的需求。对于牙周疾病的有效治疗和/或预防性疫苗的开发将尤其有用，因为所述疾病发生在很大一部分成年人口中。然而，牙周炎是一种多因素疾病，这些因素包含牙菌斑的细菌组成、宿主基因组成以及对牙周疾病发病机理的基本理解和靶向疫苗开发的潜力造成独特障碍的环境因素。理想的牙周炎疫苗将在患有牙周炎的受试者中达到治疗效果，并且在预防方面也有效。消除了对积极临床干预的需要，并且患有牙周疾病的个体数量将大大地减少。另外，理想的疫苗将使用适合大规模生产的具有成本效益的工艺来直接制造。
技术实现思路
本专利技术针对本领域中的前述需求，并且提供了一种免疫原性组合物、一种包括所述组合物的疫苗调配物以及用于治疗和预防牙周疾病的方法。在第一实施例中，提供了一种包括至少一种多肽的免疫原性组合物，所述至少一种多肽包括：(a)Mfa1抗原序列，其与来自卟啉单胞菌的Mfa1纤毛素(fimbrilin)蛋白的免疫原性氨基酸序列基本上同源；和(b)HA1抗原序列、HA2抗原序列或HA1抗原序列和HA2抗原序列两者，其中(i)HA1抗原序列与来自卟啉单胞菌的RgpA牙龈蛋白酶蛋白中含有的RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域1(在本文中还被称为“牙龈蛋白酶HA1”或“HA1”)的免疫原性氨基酸序列基本上同源，并且(ii)HA2抗原序列与来自卟啉单胞菌的RgpA牙龈蛋白酶蛋白中含有的RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域2(在本文中还被称为“牙龈蛋白酶HA1”或“HA1”)的免疫原性氨基酸序列基本上同源。在本实施例的一个方面，所述至少一种多肽包括第一多肽，所述第一多肽包括：(a)Mfa1抗原序列和HA1抗原序列；(b)Mfa1抗原序列和HA2抗原序列；或(c)Mfa1抗原序列、HA1抗原序列和HA2抗原序列。因此，应当理解，第一多肽可以是融合蛋白，其包含Mfa1抗原序列以及HA1抗原序列和/或HA2抗原序列。在一个相关方面，所述至少一种多肽包括(a)第一多肽，所述第一多肽包括Mfa1抗原序列；和(b)第二多肽，所述第二多肽包括HA1抗原序列、HA2抗原序列或HA1抗原序列和HA2抗原序列两者。因此，在本方面，Mfa1抗原序列在一种多肽内，并且HA1和HA2抗原序列在第二多肽内，如果两者都存在，则所述第二多肽是融合多肽。在本实施例的另一方面，免疫原性组合物的所述至少一种多肽包括包括Mfa1抗原序列的第一多肽、包括HA1抗原序列的第二多肽和包括HA2抗原序列的第三多肽。因此，在本方面，存在三种不同的多肽，每种多肽含有Mfa1、HA1和HA2抗原序列中的一个。在一个相关方面，Mfa1抗原序列、HA1抗原序列和HA2抗原序列分别与卟啉单胞菌种的Mfa1纤毛素多肽、牙龈蛋白酶HA1和牙龈蛋白酶HA2的免疫原性氨基酸序列基本上同源，所述卟啉单胞菌种选自牙龈卟啉单胞菌、动物嘴卟啉单胞菌(P.gulae)、犬牙龈卟啉单胞菌、犬齿龈卟啉单胞菌、犬嘴卟啉单胞菌、唾液卟啉单胞菌和牙周卟啉单胞菌。在本实施例的另一方面，Mfa1抗原序列、HA1抗原序列和HA2抗原序列分别与牙龈卟啉单胞菌的Mfa1纤毛素多肽、牙龈蛋白酶HA1和牙龈蛋白酶HA2的免疫原性氨基酸序列基本上同源。在本实施例的另一方面，Mfa1抗原序列、HA1抗原序列和HA2抗原序列分别与动物嘴卟啉单胞菌的Mfa1纤毛素多肽、牙龈蛋白酶HA1和牙龈蛋白酶HA2的免疫原性氨基酸序列基本上同源。在本专利技术的另一实施例中，提供了一种牙周炎疫苗调本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包括至少一种多肽的免疫原性组合物，其中所述至少一种多肽包括：/n(a)Mfa1抗原序列，其中所述Mfa1抗原序列与来自卟啉单胞菌的Mfa1纤毛素(fimbrilin)蛋白的免疫原性氨基酸序列基本上同源；和/n(b)HA1抗原序列、HA2抗原序列或HA1抗原序列和HA2抗原序列两者，其中/n(i)所述HA1抗原序列与来自卟啉单胞菌的RgpA牙龈蛋白酶蛋白中含有的RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域1的免疫原性氨基酸序列基本上同源，并且/n(ii)所述HA2抗原序列与来自卟啉单胞菌的RgpA牙龈蛋白酶蛋白中含有的RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域2的免疫原性氨基酸序列基本上同源。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171012 US 62/571,5821.一种包括至少一种多肽的免疫原性组合物，其中所述至少一种多肽包括：
(a)Mfa1抗原序列，其中所述Mfa1抗原序列与来自卟啉单胞菌的Mfa1纤毛素(fimbrilin)蛋白的免疫原性氨基酸序列基本上同源；和
(b)HA1抗原序列、HA2抗原序列或HA1抗原序列和HA2抗原序列两者，其中
(i)所述HA1抗原序列与来自卟啉单胞菌的RgpA牙龈蛋白酶蛋白中含有的RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域1的免疫原性氨基酸序列基本上同源，并且
(ii)所述HA2抗原序列与来自卟啉单胞菌的RgpA牙龈蛋白酶蛋白中含有的RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域2的免疫原性氨基酸序列基本上同源。


2.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，其中所述至少一种多肽包括第一多肽，所述第一多肽包括：
(a)所述Mfa1抗原序列和所述HA1抗原序列；
(b)所述Mfa1抗原序列和所述HA2抗原序列；或
(c)所述Mfa1抗原序列、所述HA1抗原序列和所述HA2抗原序列。


3.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，其中所述至少一种多肽包括：
(a)第一多肽，所述第一多肽包括所述Mfa1抗原序列；和
(b)第二多肽，所述第二多肽包括所述HA1抗原序列、所述HA2抗原序列或所述HA1抗原序列和所述HA2抗原序列两者。


4.根据权利要求1所述的免疫原性组合物，其中所述至少一种多肽包括：
(a)第一多肽，所述第一多肽包括所述Mfa1抗原序列；
(b)第二多肽，所述第二多肽包括所述HA1抗原序列；和
(c)第三多肽，所述第三多肽包括所述HA2抗原序列。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述卟啉单胞菌包括选自牙龈卟啉单胞菌、动物嘴卟啉单胞菌(P.gulae)、犬牙龈卟啉单胞菌、犬齿龈卟啉单胞菌、犬嘴卟啉单胞菌、唾液卟啉单胞菌和牙周卟啉单胞菌的卟啉单胞菌种。


6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述卟啉单胞菌种是牙龈卟啉单胞菌。


7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述来自卟啉单胞菌的Mfa1纤毛素蛋白的免疫原性氨基酸序列来自SEQIDNO:1的氨基酸序列，所述来自RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域1的免疫原性氨基酸序列来自SEQIDNO:2的氨基酸序列，并且所述来自RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域2的免疫原性氨基酸序列来自SEQIDNO:3的氨基酸序列。


8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述Mfa1抗原序列相对于来自SEQIDNO:1的免疫原性氨基酸序列具有至少80％的序列同源性，所述HA1抗原序列相对于来自SEQIDNO:2的免疫原性氨基酸序列具有至少80％的序列同源性，并且所述HA2抗原序列相对于来自SEQIDNO:3的免疫原性氨基酸序列具有至少80％的序列同源性。


9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述Mfa1抗原序列相对于来自SEQIDNO:1的免疫原性氨基酸序列具有至少90％的序列同源性，所述HA1抗原序列相对于来自SEQIDNO:2的免疫原性氨基酸序列具有至少90％的序列同源性，并且所述HA2抗原序列相对于来自SEQIDNO:3的免疫原性氨基酸序列具有至少90％的序列同源性。


10.根据权利要求5所述的组合物，其中所述卟啉单胞菌种是动物嘴卟啉单胞菌。


11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述来自卟啉单胞菌的Mfa1纤毛素蛋白的免疫原性氨基酸序列来自SEQIDNO:4的氨基酸序列，所述来自RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域1的免疫原性氨基酸序列来自SEQIDNO:5的氨基酸序列，并且所述来自RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域2的免疫原性氨基酸序列来自SEQIDNO:6的氨基酸序列。


12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述Mfa1抗原序列相对于来自SEQIDNO:4的免疫原性氨基酸序列具有至少80％的序列同源性，所述HA1抗原序列相对于来自SEQIDNO:5的免疫原性氨基酸序列具有至少80％的序列同源性，并且所述HA2抗原序列相对于来自SEQIDNO:6的免疫原性氨基酸序列具有至少80％的序列同源性。


13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述Mfa1抗原序列相对于来自SEQIDNO:4的免疫原性氨基酸序列具有至少90％的序列同源性，所述HA1抗原序列相对于来自SEQIDNO:5的免疫原性氨基酸序列具有至少90％的序列同源性，并且所述HA2抗原序列相对于来自SEQIDNO:6的免疫原性氨基酸序列具有至少90％的序列同源性。


14.一种牙周炎疫苗调配物，其包括根据权利要求1所述的免疫原性组合物和至少一种赋形剂。


15.根据权利要求14所述的疫苗调配物，其中所述卟啉单胞菌包括选自牙龈卟啉单胞菌、动物嘴卟啉单胞菌、犬牙龈卟啉单胞菌、犬齿龈卟啉单胞菌、犬嘴卟啉单胞菌、唾液卟啉单胞菌和牙周卟啉单胞菌的卟啉单胞菌种。


16.根据权利要求15所述的疫苗调配物，其中所述卟啉单胞菌种是牙龈卟啉单胞菌。


17.根据权利要求16所述的疫苗调配物，其中所述来自卟啉单胞菌的Mfa1纤毛素蛋白的免疫原性氨基酸序列来自SEQIDNO:1的氨基酸序列，所述来自RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域1的免疫原性氨基酸序列来自SEQIDNO:2的氨基酸序列，并且所述来自RgpA牙龈蛋白酶血凝素结构域2的免疫原性氨基酸序列来自SEQIDNO:3的氨基酸序列。


18.根据权利要求17所述的疫苗调配物，其中所述Mfa1抗原序列相对于来自SEQID...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·费尔曼，
申请(专利权)人：SUTROVAX公司，
类型：发明
国别省市：美国;US