使用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体和免疫佐剂治疗癌症制造技术

本文件描述了在有此需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的方法，其包括至少第一治疗，其包括步骤a)和b)：a)向患者施用免疫佐剂与对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的组合；b)向患者施用免疫佐剂；和，包括给患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，其中步骤a)和步骤b)之间的时间是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，并且其中在步骤b)和最终治疗之间的时间约10周至约14周。

Treatment of Cancer with Therapeutic Monoclonal Antibodies Specific to Tumor-Associated Antigens and Immune Adjuvants

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体和免疫佐剂治疗癌症相关申请的交叉引用本申请要求2017年2月6日提交的美国临时专利申请号62/455,114，2017年3月27日提交的美国专利申请号15/470,733，2017年4月3日提交的欧洲专利申请号17164584.9的优先权，2017年4月5日提交的日本专利申请号2017-075356，2017年7月19日提交的美国专利申请号15/654,415和2017年7月27日提交的国际专利申请号PCT/CA2017/050901，其说明书通过引用整体并入本文。(a)背景所公开的主题一般涉及在有此需要的患者中抑制癌症肿瘤生长的方法。更具体地，所公开的主题涉及抑制患者中癌症肿瘤生长的方法，所述方法通过施用包括施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与免疫佐剂组合的第一治疗，然后施用免疫佐剂，接着是使用肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的终治疗。(b)相关现有技术卵巢癌是美国妇科癌症死亡的最常见原因。细胞毒性治疗产生高初始反应率；然而，最近涉及超过4000名患者的组间研究，将标准单药活性的第三种药物添加到标准一线治疗中，无法改善4种实验组合中的任何一个的无进展(PFS)或总体存活率[BookmanM.GOG0182-ICON5:JClinOncol.2006；24(18S):256s；Braly等人.(JImmunother2009；32:54-65]。已充分确定膜粘蛋白MUC16(也称为CA125)的异常表达与肿瘤进展和癌症(例如卵巢癌和胰腺癌)的转移相关。MUC16在肿瘤进展和转移中的作用通过与致癌调节剂的相互作用而发生。例如，据了解，MUC16在卵巢癌细胞中的异常表达通过与间皮素(肿瘤分化因子)的相互作用和通过阻断自然杀伤细胞介导的细胞毒性的免疫抑制功能促进腹膜转移，而MUC16的过表达通过Janus激酶2(JAK2)的刺激增加乳腺癌细胞增殖。人们也理解这一点，MUC16在胰腺癌中上调，并且肝转移中的表达增加-尽管在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和正常胰腺中未检测到MUC16的表达，表明MUC16的表达可能在疾病进展的后期发生。在使用化疗的一线治疗之后以MUC16特异性鼠单克隆抗体奥戈伏单抗(oregovomab)(mAb-M43.13)的形式施用单免疫疗法未能改善晚期卵巢癌的临床结果(Berek等人.JClinOnc27：418-425,2009)。此外，Braly等人对化学免疫疗法的研究(JImmunother2009；32：54-65)显示，与标准卡铂-紫杉醇化疗同时施用奥戈伏单抗免疫治疗导致对免疫的免疫应答比化疗后更强烈。然而，该研究不包括没有奥戈伏单抗免疫治疗的治疗组。还有，该研究没有评估对于有益的治疗的理想的免疫持续时间。因此，将免疫疗法与化学疗法相结合的益处仍不清楚。因此，需要使用具有免疫佐剂的治疗性单克隆抗体的新方法。概要根据一个实施方案，提供了一种抑制有此需要的患者的癌症肿瘤生长的方法，包括：·至少包括步骤a)和b)的第一治疗：a)对患者施用免疫佐剂与对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的组合；和b)对患者施用免疫佐剂；和·包括对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，其中步骤a)和步骤b)之间的时间可以是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，并且其中步骤b)和最终治疗之间的时间可以是约10至约14周。该方法可以进一步包括第二治疗，其包括步骤a)和步骤b)，所述第一治疗的步骤b)和所述第二治疗的步骤a)之间的时间足以用所述免疫佐剂治疗所述患者。该方法可以进一步包括第三治疗，其包括步骤a)和步骤b)，所述第二治疗的步骤b)和所述第三治疗的步骤a)之间的时间足以用所述免疫佐剂治疗所述患者。根据另一个实施方案，提供了一种抑制有此需要的患者的癌症肿瘤生长的方法，包括：·包括步骤a)和b)的第一，第二和第三治疗：a)对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与免疫佐剂的组合；和b)对患者施用免疫佐剂；和·包括对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，其中，其中步骤a)和步骤b)之间的时间可以是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，其中第一治疗的步骤b)和第二治疗的步骤a)以及第二治疗的步骤b)和第三治疗的步骤a)之间的时间可以是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，并且其中在至少一种治疗和最终治疗之间的时间可以是约10至约14周。所述免疫佐剂可以是化学治疗剂，免疫刺激化合物，免疫稳态检查点抑制剂或其组合。所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是对CA125特异的抗体。所述对CA125特异的抗体可以是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)。所述化学治疗剂可以是基于铂的化学疗法，紫杉醇，多柔比星，托泊替康，聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其组合。所述基于铂的化学疗法包括顺铂，卡铂，奥沙利铂，奈达铂，四硝酸三铂，菲铂(phenanthriplatin)，吡铂(picoplatin)，沙铂(satraplatin)，及其组合。所述免疫刺激化合物可以是TLR3激动剂，TLR4激动剂或其组合。所述TLR3激动剂可以是polyIC，polyICLC所述化学治疗剂可以是卡铂和紫杉醇的组合。所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体可以是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)，并且所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。所述免疫稳态化检查点抑制剂可以是抗PDL-1抗体，抗-CTLA-4抗体和抗-PD-1抗体，或其组合。所述抗PDL-1抗体可选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(阿特珠单抗)抗体、MEDI-4736抗体，MSB0010718C抗体或其组合。所述抗-CTLA-4抗体可选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)、或曲美木单抗(tremelimumab)、或其组合。所述抗PD-1抗体可以选自下组：纳武单抗(Nivolumab)抗体，哌姆单抗(pembrolizumab)抗体，阿巴伏单抗(pidilizumab)抗体、或其组合，和AMP-224。所述聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自下组：奥拉帕尼，尼拉帕利，卢卡帕尼(rucaparib)，他拉唑帕利(talazoparib)，维利帕尼(veliparib)，CEP9722，E7016和BGB-290，或其组合。所述癌症可以是卵巢癌。根据另一个实施方案，提供了一种用于抑制患者中肿瘤癌生长的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体根据下述步骤施用：·至少一次顺序使用(a)后跟(b)：(a)所述免疫佐剂和所述肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体一起施用给所述患者；(b)所述免疫佐剂施用给所述患者；和·包括将肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体施用给所述患者的最终使用，其中(a)和(b)之间的时间是足以用免疫佐剂治疗患者的时间，和其中(b)和最终使用之间的时间是约10至约14周。所述免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体还可包括另一(第二次)顺序使用根据本专利技术的(a)后跟(b)。所述免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体还可包括另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制有此需要的患者中的癌症肿瘤生长的方法，包括：·至少包括步骤a)和b)的第一治疗：a)对患者施用免疫佐剂与对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的组合；和b)对患者施用免疫佐剂；和·包括对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，其中步骤a)和步骤b)之间的时间可以是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，并且其中步骤b)和最终治疗之间的时间可以是约10至约14周。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.07.27 CA PCT/CA2017/050901;2017.04.03 EP 17161.一种抑制有此需要的患者中的癌症肿瘤生长的方法，包括：·至少包括步骤a)和b)的第一治疗：a)对患者施用免疫佐剂与对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的组合；和b)对患者施用免疫佐剂；和·包括对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，其中步骤a)和步骤b)之间的时间可以是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，并且其中步骤b)和最终治疗之间的时间可以是约10至约14周。2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括第二治疗，其包括步骤a)和步骤b)，其中所述第一治疗的步骤b)和所述第二治疗的步骤a)之间的时间足以用所述免疫佐剂治疗所述患者。3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括第三治疗，其包括步骤a)和步骤b)，其中所述第二治疗的步骤b)和所述第三治疗的步骤a)之间的时间足以用所述免疫佐剂治疗所述患者。4.一种抑制有此需要的患者中的癌症肿瘤生长的方法，包括：·包括步骤a)和b)的第一，第二和第三治疗：a)对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体与免疫佐剂的组合；和b)对患者施用免疫佐剂；和·包括对患者施用对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体的最终治疗，其中，其中步骤a)和步骤b)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，其中所述第一治疗的步骤b)和所述第二治疗的步骤a)以及所述第二治疗的步骤b)和所述第三治疗的步骤a)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，并且其中在所述第三治疗和所述最终治疗之间的时间可以是约10至约14周。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫佐剂是化学治疗剂、免疫刺激化合物、免疫稳态检查点抑制剂、或其组合。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是对CA125特异的抗体。7.根据权利要求10所述的方法，其中所述对CA125特异的抗体是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学治疗剂是基于铂的化学疗法、紫杉醇、多柔比星、托泊替康、聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂、或其组合。9.根据权利要求12所述的方法，其中所述基于铂的化学疗法包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)、及其组合。10.根据权利要求1-9中任一所述的方法，其中所述免疫刺激化合物是TLR3激动剂、TLR4激动剂、或其组合。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述TLR3激动剂是polyIC，polyICLC12.根据权利要求9所述的方法，其中所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。13.根据权利要求9所述的方法，其中所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)，并且所述化学治疗剂是卡铂和紫杉醇的组合。14.根据权利要求9所述的方法，其中所述免疫稳态化检查点抑制剂是抗PDL-1抗体、抗-CTLA-4抗体和抗-PD-1抗体、或其组合。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗PDL-1抗体选自下组：B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(阿特珠单抗)抗体、MEDI-4736抗体，MSB0010718C抗体或其组合。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)、或曲美木单抗(tremelimumab)、或其组合。17.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗PD-1抗体选自下组：纳武单抗(Nivolumab)抗体、哌姆单抗(pembrolizumab)抗体、阿巴伏单抗(pidilizumab)抗体、或其组合，和AMP-224。18.根据权利要求8中任一项的方法，其中所述聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自下组：奥拉帕尼、尼拉帕利、卢卡帕尼(rucaparib)、他拉唑帕利(talazoparib)、维利帕尼(veliparib)、CEP9722、E7016、和BGB-290、或其组合。19.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。20.一种用于抑制患者中肿瘤癌生长的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体根据下述步骤施用：·至少一次顺序使用(a)后跟(b)：(a)所述免疫佐剂和所述肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体一起施用给所述患者；(b)所述免疫佐剂施用给所述患者；和·包括将对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体施用给所述患者的最终使用，其中(a)和(b)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，和其中(b)和最终使用之间的时间是约10至约14周。21.根据权利要求20所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，还包括另一顺序使用根据权利要求20所述的(a)后跟(b)。22.根据权利要求21所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，还包括另一顺序使用根据权利要求20所述的(a)后跟(b)。23.根据权利要求20所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，包括：·第一次、第二次、第三次顺序使用(a)后跟(b)；(a)所述免疫佐剂和所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体一起施用给患者；(b)所述免疫佐剂施用给患者；和·包括将对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体施用给所述患者的最终使用，其中，(a)和(b)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，其中，第一次顺序使用的(b)和第二次顺序使用的(a)，和第二次顺序使用的(b)和第三次顺序使用的(a)之间的时间是足以用所述免疫佐剂治疗所述患者的时间，和其中第三次顺序使用和最终使用之间的时间是约10至约14周。24.根据权利要求20-23中任一所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述免疫佐剂是化学治疗剂、免疫刺激化合物、免疫稳态检查点抑制剂、或其组合。25.根据权利要求20-24中任一所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体是对CA125特异的抗体。26.根据权利要求25中所述的免疫佐剂和对肿瘤相关抗原特异性的治疗性单克隆抗体，其中所述对CA125特异的抗体是mAb-B43.13(奥戈伏单抗)。27.根据权利要求20-26中任一所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·F·尼哥底母，R·马迪亚拉肯，
申请(专利权)人：昂奎斯特有限公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA