【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备细胞毒性苯二氮卓衍生物的方法相关申请本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2017年1月25日提交的美国临时申请号62/450,270的申请日的权益，它的全部内容以引用的方式并入本文。
本专利技术涉及用于制备细胞毒性吲哚啉并苯二氮卓衍生物的新颖方法。
技术介绍
已显示，具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯二氮卓二聚体的细胞结合剂缀合物相较于先前公开的具有两个亚胺官能团的苯二氮卓衍生物显示高得多的活体内治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)。参见，例如，WO2012/128868。先前公开的用于制备具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯二氮卓的方法涉及具有两个亚胺官能团的吲哚啉并苯二氮卓二聚体的部分还原。部分还原步骤通常导致完全还原副产物的形成和未反应起始物质，从而需要繁琐的纯化步骤并造成低产率。因此，存在对更高效并且适用于大规模制造过程的用于制备吲哚啉并苯二氮卓二聚体的改良方法的需要。
技术实现思路
本专利技术提供用于制备吲哚啉并苯二氮卓二聚体化合物及其合成前体的模块化合成方法。相较于先前公开方法，本专利技术的方法为模块化且更通用的并...
【技术保护点】
1.一种制备式(A)化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.25 US 62/450,2701.一种制备式(A)化合物：或其盐的方法，所述方法包括使式(V)化合物：或其盐与式(X)化合物反应：其中：N与C之间的每一双线独立地表示单键或双键，前提是当它为双键时，X不存在且Y为-H，且当它为单键时，X和Y均为-H；且E为-OH、卤根或-C(＝O)E为活化酯。2.如权利要求1所述的方法，其中N与C之间的两条双线表示双键。3.如权利要求1所述的方法，其中N与C之间的两条双线表示单键。4.如权利要求1所述的方法，其中N与C之间的所述双线之一表示双键；且另一个表示单键。5.如权利要求1所述的方法，其中所述式(A)化合物或其盐由式(A-1)：或其盐表示，且所述方法包括使式(V-1)化合物：或其盐与式(X)化合物反应：其中E为-OH、卤根或-C(＝O)E为活化酯。6.一种制备式(A)化合物：或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：1)使式(IV)化合物：或其盐与还原剂反应以形成式(V)化合物：或其盐；以及2)使所述式(V)化合物或其盐与式(X)化合物反应：其中：N与C之间的每一双线独立地表示单键或双键，前提是当它为双键时，X不存在且Y为-H，且当它为单键时，X和Y均为-H；且E为-OH、卤根或-C(＝O)E为活化酯。7.如权利要求6所述的方法，其中N与C之间的两条双线表示双键。8.如权利要求6所述的方法，其中N与C之间的两条双线表示单键。9.如权利要求6所述的方法，其中N与C之间的所述双线之一表示双键；且另一个表示单键。10.如权利要求6所述的方法，其中所述式(A)化合物或其盐由式(A-1)：或其盐表示，且所述方法包括以下步骤：1)使式(IV-1)化合物：或其盐与还原剂反应以形成式(V-1)化合物：或其盐；以及2)使所述式(V-1)化合物或其盐与式(X-1)化合物反应：其中E为-OH、卤根或-C(＝O)E为活化酯。11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中步骤1)中的所述还原剂为Fe/NH4Cl、Zn/NH4Cl、FeSO4/NH4OH或海绵镍。12.如权利要求11所述的方法，其中所述还原剂为Fe/NH4Cl。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中E为-OH且所述式(V)化合物和所述式(X)化合物的所述反应是在活化剂存在下进行的。14.如权利要求13所述的方法，其中所述活化剂为碳二亚胺、脲鎓、活性酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉、2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物或烷基氯甲酸酯。15.如权利要求13所述的方法，其中所述活化剂为N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)。16.如权利要求13所述的方法，其中所述活化剂为碳二亚胺。17.如权利要求16所述的方法，其中所述碳二亚胺为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)。18.一种制备式(Xa)化合物：或其盐的方法，所述方法包括使式(IX)化合物：或其盐与羧酸去保护剂反应，其中P1为羧酸保护基。19.如权利要求18所述的方法，其中所述式(Xa)化合物或其盐由式(X-1a)：或其盐表示，且所述方法包括使式(IX-1)化合物：或其盐与羧酸去保护剂反应，其中P1为羧酸保护基。20.一种制备式(IX)化合物：或其盐的方法，所述方法包括使式(VIII)化合物：或其盐与式(c)化合物：或其盐反应，其中E1为-OH、卤根或-C(＝O)E1为活化酯；且P1为羧酸保护基。21.如权利要求20所述的方法，其中所述式(IX)化合物或其盐由式(IX-1)：或其盐表示，且所述方法包括使式(VIII)化合物：或其盐与式(c-1)化合物：或其盐反应，其中E1为-OH、卤根或-C(＝O)E1为活化酯；且P1为羧酸保护基。22.一种制备式(Xa)化合物：或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：1)使式(VIII)化合物：或其盐与式(c)化合物：或其盐反应以形成式(IX)化合物：以及2)使所述式(IX)化合物与羧酸去保护剂反应，其中E1为-OH、卤根或-C(＝O)E1为活化酯；且P1为羧酸保护基。23.如权利要求22所述的方法，其中所述式(Xa)化合物或其盐由式(X-1a)：或其盐表示，所述方法包括以下步骤：1)使式(VIII)化合物：或其盐与式(c-1)化合物：或其盐反应以形成式(IX-1)化合物：以及2)使所述式(IX-1)化合物与羧酸去保护剂反应，其中E1为-OH、卤根或-C(＝O)E1为活化酯；且P1为羧酸保护基。24.如权利要求18-23中任一项所述的方法，其中P1为-OtBu、-OMe、-OBn或-O-甲硅烷基。25.如权利要求24所述的方法，其中P1为-OtBu。26.如权利要求25所述的方法，其中所述羧酸去保护剂为酸。27.如权利要求26所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸(TFA)。28.如权利要求20-27中任一项所述的方法，其中E1为-OH且所述式(VIII)化合物和所述式(c)化合物的所述反应或所述式(VIII-1)化合物和所述式(c-1)化合物的所述反应是在活化剂存在下进行的。29.如权利要求28所述的方法，其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物、碳二亚胺、脲鎓、活性酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氢喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氢喹啉或烷基氯甲酸酯。30.如权利要求28所述的方法，其中所述活化剂为2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。31.如权利要求28所述的方法，其中所述活化剂为2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。32.如权利要求20-31中任一项所述的方法，其中所述式(VIII)化合物由式(VIIIa)表示：且所述式(VIIIa)化合物或其盐通过包括以下步骤的方法来制备：a)使式(VI)化合物：或其盐与式(d)化合物：或其盐反应以形成式(VII)化合物：以及b)使所述式(VII)化合物与羧酸去保护剂反应以形成所述式(VIIIa)化合物或其盐，其中P2为羧酸保护基。33.如权利要求32所述的方法，其中P2为-OtBu、-OMe、-OBn或-O-甲硅烷基。34.如权利要求32所述的方法，其中P2为-OtBu。35.如权利要求34所述的方法，所述羧酸去保护剂为酸。36.如权利要求35所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸(TFA)。37.如权利要求32-36中任一项所述的方法，其中所述式(VI)化合物和所述式(d)化合物的所述反应是在活化剂存在下进行的。38.如权利要求37所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·格莱德，R·A·西尔瓦，M·L·米勒，M·施祖卡，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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