用于治疗中枢神经系统疾病的包含苯甲酸盐化合物和单宁酸的组合物技术方案

包含苯甲酸盐化合物和赋形剂的组合物(例如，药物组合物或营养组合物)，其中所述赋形剂为单宁酸，及其用于治疗中枢神经系统疾病的用途。

Compositions containing benzoate compounds and tannic acid for the treatment of central nervous system diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗中枢神经系统疾病的包含苯甲酸盐化合物和单宁酸的组合物相关申请本申请要求2016年8月4日提交的美国临时申请序列号US62/371,081和2017年7月20日提交的美国专利申请号15/655,683的优先权，其各自内容以其整体在此引入作为参考。
技术介绍
中枢神经系统(CNS)包括脑以及脊髓。中枢神经系统易受到各种疾病的影响，其可由多种因素引起，包括创伤、感染、变性、结构缺陷和/或损伤、肿瘤、血流中断、以及自体免疫疾病。中枢神经系统疾病的症状会取决于所涉及的神经系统的区域以及该疾病的成因。由于中枢神经系统疾病的复杂性以及缺乏可通过血脑屏障递送治疗剂的有效技术，针对这类疾病的有效疗法的发展已经落后其他治疗领域。因此，对于开发针对中枢神经系统疾病的新颖治疗方法具有相当大的兴趣。
技术实现思路
本专利技术至少部分是基于意外发现单宁酸可强化苯甲酸盐对中枢神经系统疾病的相关症状(例如，于中枢神经系统疾病的小鼠模型中观察到的运动活动力及感觉运动功能)的治疗效果。因此，本专利技术一方面提供一种组合物(例如，药物组合物或保健食品)，其包含苯甲酸盐化合物和赋形剂，其中该赋形剂是单宁酸单种类(species)或多种类的单宁酸混合物，或是其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述苯甲酸盐化合物在组合物中为约100至约1200mg且单宁酸在组合物中为约2.0至约1200mg。在一些实施方案中，所述苯甲酸盐化合物和单宁酸的比例为1:100至100:1。在一些实施方案中，本专利技术所述的任何组合物可为药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。本专利技术所述的任何药物组合物可配制为用于口服给药或用于肠胃外给药。在其他实施方案中，组合物可为保健食品(例如，营养组合物、医疗食品或保健食物)，其可包含食用性载体。可将这类的组合物制备为片剂、胶囊、软咀嚼剂或凝胶。本专利技术的另一方面提供一种用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病的方法，该方法包括向需要的受试者给药治疗有效量的本专利技术所述的任何组合物。在一些实施方案中，所述组合物的治疗有效量包含约100至约1000mg苯甲酸盐化合物和约2.5至约1000mg单宁酸。示例性CNS疾病包括，但不限于，注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、精神病疾患、重度抑郁症、阿尔茨海默症、疼痛、抑郁症、双相性精神障碍、进食障碍、成瘾症、人格障碍、抽动障碍、创伤后应激障碍、焦虑障碍、社交焦虑障碍、惊恐性障碍、自闭症谱系障碍、亚斯伯格症、脆性X综合征(FXS)、强迫性障碍(OCD)、学习障碍、妥瑞氏综合征(Tourette’ssyndrome)、轻度认知障碍(MCI)、良性健忘、闭合性头部外伤、痴呆(例如，血管性痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆、老年痴呆和轻度阿尔茨海默氏痴呆)、帕金森氏症、亨廷顿病、夜间遗尿症、眼睑痉挛、非癫痫发作、经前期综合征和肌萎缩侧索硬化(ALS)。在一些实施方案中，需要治疗的受试者是患有或疑似患有中枢神经系统疾病的人类病患。在一些实施方案中，受试者是曾经接受或正在接受另一中枢神经系统疾病治疗的人类患者。在一些实施方案中，以一日四次至一月一次的频率对受试者给予组合物。在一些实施方案中，所述组合物通过全身途径给予，其可为口服给药或肠胃外给药。本专利技术的范围也包含(i)任一种用于治疗本专利技术所述的CNS相关疾病/障碍的组合物，该组合物包含本专利技术所述的苯甲酸盐化合物以及单宁酸(例如，药物组合物或保健食品)；以及(ii)该组合物在制备用于治疗任一种疾病/障碍(包括本专利技术所述的那些)的药物中的用途。以下说明将详细阐明本专利技术的一或多个实施方案。在参阅下文附图、实多个实施方案的详述以及后附的权利要求后，本领域技术人员可容易了解本专利技术的其它特征或优点。附图简述图1是显示示例性实验设计的图。在MK801注射前15分钟通过口服管饲法给每只小鼠施用单独的苯甲酸钠或单宁酸、苯甲酸钠和单宁酸的组合、或对照载体。在行为测试之前20分钟向每只小鼠施用MK801的腹膜内注射。图2是显示单独施用苯甲酸钠或苯甲酸钠和单宁酸的组合通过MK801治疗的小鼠在旷场试验中行进的总距离的图表。MK801诱导机能亢进，其被1000mg/kg苯甲酸钠完全阻止，而200mg/kg苯甲酸钠效果较差。然而，60mg/kg单宁酸改善了200mg/kg苯甲酸钠的效果，而30mg/kg单宁酸没有改善。图3是显示单独给予苯甲酸钠或苯甲酸钠和单宁酸的组合的MK801治疗小鼠中前脉冲抑制百分比的图表。MK801损害前脉冲抑制，其可通过200、600或1000mg/kg的苯甲酸钠改善。同时，单宁酸剂量依赖性地进一步改善了苯甲酸钠对前脉冲抑制的作用。图4是显示单独的单宁酸很少或没有改善MK-801诱导的前脉冲抑制的图表。专利技术详述本专利技术提供组合物、试剂盒及利用该组合物或试剂盒来改善需要治疗的受试者的基础功能及认知行为的方法，和/或治疗与中枢神经系统有关的疾病与病症的方法。本专利技术提供的组合物包含苯甲酸盐化合物(例如，诸如苯甲酸锂及苯甲酸钠等苯甲酸盐)以及赋形剂，其中赋形剂是单宁酸(单宁酸单种类或多种类的单宁酸混合物)、或其药学上可接受的盐。组合物本专利技术一方面涉及包含苯甲酸盐化合物(如苯甲酸钠或苯甲酸锂)和赋形剂的组合物，其中所述赋形剂为单宁酸(单宁酸单种类或多种类的单宁酸混合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物为药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述组合物为营养组合物、医疗食品或保健食物。本专利技术的组合物可用于减轻与本专利技术所述的CNS疾病相关的一种或多种症状(例如，亢进和/或感觉运动缺陷)或用于治疗靶CNS疾病。实施例证明，单宁酸增强了苯甲酸盐对CNS疾病症状(包括运动活动力和感觉运动门控功能)的保护作用。单宁酸与苯甲酸钠组合给药可以减少可被给药以产生治疗效果的苯甲酸钠的用量。例如，在CNS疾病的小鼠模型中，60mg/kg单宁酸和200mg/kg苯甲酸钠产生的治疗效果与单独使用1000mg/kg苯甲酸钠相似(图2)。此外，单宁酸剂量依赖性地增强了苯甲酸钠的作用(图2和图3)。观察到单独的单宁酸对MK801诱导的前脉冲抑制具有很少影响或没有影响；然而，它显著增强了苯甲酸钠化合物在联合使用中的治疗效果。因此，本专利技术描述了包含苯甲酸盐化合物和赋形剂的组合物，其中赋形剂是单宁酸(单一种类或多种类的混合物)或其药学上可接受的盐，及其用于治疗CNS病症或缓解其一种或多种症状的用途。本专利技术还提供了共同使用苯甲酸盐化合物和单宁酸用于预期目的的用途，其中苯甲酸盐化合物和单宁酸可以配制在独立的组合物中。苯甲酸盐化合物和单宁酸含量本专利技术所述的组合物包含苯甲酸盐化合物和赋形剂，其中赋形剂是单宁酸或其药学上可接受的盐。苯甲酸盐化合物和单宁酸可以按照常规技术通过化学合成制备或者从商业供应商获得。或者，可以从合适的植物来源中提取或分离单宁酸的混合物。可以对单宁酸提取物或分离物进行一种或多种富集或纯化步骤，例如凝胶过滤、分级分离和色谱(例如HPLC)或其组合。本专利技术所述的任何组合物包含的“苯甲酸盐化合物”是指下式化合物：其中R1独立地为氢、C1-3烷基、卤素、-CN、-NO2、-N3、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-OR、-NH2、或–SR，R为氢、卤素、-CN、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物，其包含苯甲酸盐化合物和赋形剂，其中所述赋形剂为单宁酸或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.04 US 62/371,081;2017.07.20 US 15/655,6831.组合物，其包含苯甲酸盐化合物和赋形剂，其中所述赋形剂为单宁酸或其药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的组合物，其中所述苯甲酸盐化合物为苯甲酸钠化合物或苯甲酸锂化合物。3.权利要求2所述的组合物，其中所述苯甲酸钠化合物为苯甲酸钠或所述苯甲酸锂化合物为苯甲酸锂。4.权利要求1-3任一项的组合物，其中组合物中苯甲酸盐化合物和单宁酸的比例为100:1至1:100，按重量计。5.权利要求4所述的组合物，苯甲酸盐化合物和单宁酸的比例为2:1至100:1。6.权利要求5所述的组合物，其中组合物中所述苯甲酸盐化合物和单宁酸的比例为1:1至100:1，按重量计。7.权利要求1-6任一项的组合物，其中组合物中的所述苯甲酸盐化合物为约100mg至约1200mg且组合物中的单宁酸为约2.0mg至约1200mg。8.权利要求7所述的组合物，其中组合物中的所述苯甲酸盐化合物为约100至约500mg且组合物中的单宁酸为约2.5mg至500mg。9.权利要求8所述的组合物，其中组合物中的所述苯甲酸盐化合物为约100至约500mg且组合物中的单宁酸为约5至约50mg。10.权利要求1-9任一项的组合物，进一步包含用于中枢神经系统(CNS)疾病的其他治疗剂。11.权利要求10所述的组合物，其中所述用于CNS疾病的其他治疗剂选自卡利拉嗪、依匹哌唑、丙基苯基酮、吩噻嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、丙嗪、三氟丙嗪、异丙嗪、噻吨、氯普噻吨、三氟噻醇、替沃噻吨、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑、拉莫三嗪、氟哌利多、匹莫齐特、布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸、丁苯那嗪、维拉佐酮、左旋米那普仑、氟西汀、帕罗西汀、依他普仑、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米那普仑、度洛西汀、米氮平、米安色林、瑞波西汀、安非他酮、阿米替林、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明、阿莫沙平、氯米帕明、多塞平、反苯环丙胺、司来吉兰、曲唑酮、奈法唑酮、苯乙肼、lamatrogine、锂盐、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、马普替林、米氮平、溴法罗明、吗氯贝胺、异烟肼、异丙烟肼、安非他明、混合盐安非他明、莫达非尼、右旋甲基安非他明、甲基安非他明、可卡因、槟榔碱、右哌甲酯、右旋安非他明、哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、阿托西汀、可乐定、胍法辛、槟榔碱、匹莫林、多奈哌齐、他克林、利伐斯的...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄劲勋，王景正，谢天岚，蔡果荃，
申请(专利权)人：心悦生医股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71