环丝氨酸化合物的盐和其应用制造技术

本文提供了式[A][B]的盐，其中[A]是环丝氨酸化合物的阳离子形式，并且[B]是式(I)的化合物的阴离子形式，其中所述环丝氨酸化合物与所述式(I)的化合物之间的比率范围为10:1到1:10。本文所描述的盐具有改善的性质，包含大大增加的稳定性和降低的吸湿性。本文还提供了用于治疗和/或降低神经精神病症和/或细菌感染疾病(例如，结核病)的风险的方法，包括向有需要的受试者施用包括本文所描述的式[A][B]的盐的组合物。盐的组合物。盐的组合物。盐的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环丝氨酸化合物的盐和其应用
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年9月13日提交的题为“环丝氨酸化合物的盐和其应用(Salts of Cycloserine Compounds and Applications Thereof)”的美国专利申请第16/130,836号的权益，所述美国专利申请的内容通过引用以其整体并入本文中。

技术介绍

[0003]D
‑
环丝氨酸(即，4
‑
氨基
‑3‑
异噁唑酮)是兰花链霉菌(Streptomyces orchidaceus)和亮矛链霉菌(Streptomyces garyphalus)的天然产物，其作为D
‑
丙氨酸(细菌细胞壁的一种组分)的竞争性拮抗剂。D
‑
环丝氨酸抑制丙氨酸消旋酶和丙氨酸合成酶，不完整的细胞壁组分的累积导致细菌细胞壁破坏。D
‑
环丝氨酸自20世纪50年代末已被称为抗生素药物并且以商标销售。D
‑
环丝氨酸作为用于治疗耐多药结核病(MDR
‑
TB)的二线药物被分类在世界卫生组织基本药物清单(World Health Organization's List of Essential Medicines)上。
[0004]另外，D
‑
环丝氨酸可以渗透到中枢神经系统(CNS)中，并且具有靶向人类N
‑
甲基
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D
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天冬氨酸(NMDA)受体的甘氨酸结合位点的独特潜力。作为选择性的部分NMDA激动剂，后来在切片制备中证明，D
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环丝氨酸会影响长期增强(LTP)，即学习过程的神经元机制。有趣的是，它在低剂量下作为NMDA受体的正调节剂，但在高剂量下作为负调节剂。因此，在剂量不当时，由于D
‑
环丝氨酸的副作用，D
‑
环丝氨酸的使用受到限制，所述副作用包含头痛、嗜睡、抑郁、头晕、眩晕、精神错乱、感觉异常、构音障碍、应激性亢进、精神病、抽搐和震动(震颤)。同时，过量服用D
‑
环丝氨酸可能导致轻瘫、癫痫发作和昏迷，另外，饮酒也可能增加癫痫发作的风险。
[0005]由于LTP对认知功能很重要，因此已将D
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环丝氨酸以适当的剂量引入神经精神病学研究中，以评估D
‑
环丝氨酸对神经和精神病状如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、精神分裂症、抑郁症、强迫症、自闭症、创伤性应激障碍和焦虑症的治疗潜力。

技术实现思路

[0006]本公开至少部分基于以下发现：本文所公开的环丝氨酸化合物的盐具有改善的质量，例如，出乎意料的高稳定性和显著降低的吸湿性。
[0007]一方面，本公开提供了一种式[A][B]的盐。[A]是环丝氨酸化合物的阳离子形式；并且[B]是式(I)的化合物的阴离子形式：
[0008]其中
[0009]X是
‑
NH2或
‑
OH；
[0010]L1和L2中的每一个独立地是C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基，或者在化合价允许时L1和L2中的一个是N、O或S，并且另一个是C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；
[0011]是单键或双键；
[0012]并且所述盐中[A]与[B]之间的比率范围为10:1到1:10。
[0013]另一方面，本公开提供了一种组合物，其包括本文所描述的式[A][B]的盐和载体。所述组合物可以是药物组合物、营养组合物、保健食品或医疗食品。
[0014]在又另一方面，本公开提供了一种用于治疗神经精神病症或细菌感染疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用有效量的如本文所描述的式[A][B]的盐。在一些实施例中，所述受试者患有、怀疑患有或处于以下的危险中：神经精神病症或细菌感染疾病(例如，结核病)。示例性神经精神病症包含但不限于精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、老年性痴呆、轻度认知障碍、良性健忘、共济失调症状、脊髓小脑变性、闭合性脑损伤、自闭症谱系障碍、自闭症、阿斯伯格障碍(Asperger's disorder)、未另外指定的广泛性发育障碍(PDD
‑
NOS)、脆性X综合症、注意力缺陷多动障碍、注意力缺失症、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前综合症、抑郁症、重度抑郁症、快感缺失、自杀意念和/或行为、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐障碍、神经性食欲缺乏、恐惧症、广场恐惧症、幽闭恐怖症、创伤后应激障碍、慢性温和型和不可预测的应激、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森氏病(Parkinson's disorder)、亨廷顿氏病(Huntington's disorder)、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、共济失调、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、图雷特氏综合症(Tourette's syndrome)、夜尿症、非癫痫发作、睑痉挛、杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、中风、慢性疼痛、包含痛觉过敏和痛觉超敏的神经性疼痛、糖尿病多发性神经病变和慢性疼痛综合症。
[0015]本文还提供了包括本文所公开的任何式[A][B]的盐中的任何盐的药物组合物，所述药物组合物用于治疗神经精神病症或细菌感染疾病(如本文所公开的那些)，以及所述式[A][B]的盐在制备用于治疗如本文所公开的目标疾病的药物中的用途。
[0016]本文中阐述了本公开的一个或多个实施例的细节。本公开的其它特征、目的和优点将根据具体实施方式、实例和权利要求书变得显而易见。
[0017]定义
[0018]下文更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版，内封面来标识化学元素，以及通常如本文所描述定义具体官能团。另外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell,《有机化学(Organic Chemistry)》,大学科学书籍出版社(University Science Books),索萨利托(Sausalito),1999；Smith和March,《March的高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)》,第5版,约翰
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威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.),纽约,2001；Larock,《综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)》,VCH出版本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式[A][B]的盐，其中[A]是环丝氨酸化合物的阳离子形式；并且[B]是式(I)的化合物的阴离子形式：其中X是
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NH2或
‑
OH；L1和L2中的每一个独立地是C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基，或者在化合价允许时L1和L2中的一个是N、O或S，并且另一个是C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；是单键或双键；并且其中所述盐中[A]与[B]的比率范围为10:1到1:10。2.根据权利要求1所述的盐，其中所述环丝氨酸化合物具有式：3.根据权利要求1或权利要求2所述的盐，其中所述式(I)的化合物具有式：其中：A和B的每个实例独立地是
‑
NH2、
‑
OH或H；并且是
‑
C1‑
C2‑
或
‑
C2＝C1‑
。4.根据权利要求3所述的盐，其中所述式(Ia)的化合物具有式：其中A和B的每个实例独立地是
‑
OH或
‑
H。5.根据权利要求4所述的盐，其中所述式(Ib)的化合物选自由以下组成的组：并且[A]与[B]之间的比率范围为5:1到1:1。6.根据权利要求5所述的盐，其中所述式(Ib)的化合物是并且[A]与[B]之间的比率为4:1。7.根据权利要求5所述的盐，其中所述式(Ib)的化合物是并且[A]与[B]之间的比率为2:1。
8.根据权利要求5所述的盐，其中所述式(Ib)的化合物是并且[A]与[B]之间的比率为1:1。9.根据权利要求3所述的盐，其中所述式(Ia)化合物是式(Ic)化合物：其中A和B独立地是
‑
OH或
‑
H。10.根据权利要求9所述的盐，其中所述式(Ic)的化合物选自由以下组成的组：11.根据权利要求10所述的盐，其中所述式(Ic)的化合物是并且[A]与[B]之间的比率为1:1。12.一种组合物，其包括根据权利要求1到11中任一项所述的盐以及载体。13.根据权利要求12所述的组合物，其根本上由所述盐组成。14.根据权利要求12或权利要求13所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物、营养组合物、保健食品或医疗食品。15.一种用于治疗神经精神病症或细菌感染疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1到11中任一项所述的盐或根据权利要求12到14中任一项所述的组合物。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述受试者患有、怀疑患有或处于以下的危险中：神经精神病症或细菌感染疾病。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述神经精神病症选自由以下组成的组：精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、老年性痴呆、轻度认知障碍、良性健忘、闭合性脑损伤、自闭症谱系障碍、阿斯伯格障碍(Asperger's disorder)、脆性X综合症、注意力缺陷多动障碍、注意力缺失症、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前综合症、抑郁症、重度抑郁症、快感缺失、自杀意念和/或行为、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、慢性温和型和不可预测的应激、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森氏病(Parkinson's disorder)、亨廷顿氏病(Huntington's disorder)、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、共济失调、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、图雷特氏综合症(Tourette's syndrome)、夜尿症、非癫痫发作、睑痉挛、杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、中风、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏、糖尿病多发性神经病变和慢性疼痛综合症。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述神经精神病症选自由以下组成的组：共济失调症、脊髓小脑变性、自闭症、未另外指定的广泛性发育障碍(PDD
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NOS)、神经性厌食症、恐惧症、广场恐惧症和幽闭恐惧症。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述细菌感染疾病是结核病。20.根据权利要求15到19中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。21.根据权利要求15到20中任一项所述的方法，其中以每天四次到每三个月一次的频率向所述人类施用所述盐。22.根据权利要求15到21中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述人类施用用于治疗所述神经精神病症的一种或多种另外的药剂。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述一种或多种另外的药剂选自由以下组成的组：抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定剂、抗焦虑药、精神兴奋药或用于治疗认知障碍或痴呆的药剂。24.根据权利要求23所述的方法，其中：(a)所述抗精神病药是丁酰苯(butyrophenone)、吩噻嗪(phenothiazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、美索达嗪(mesoridazine)、丙嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、异丙嗪(promethazine)、噻吨(thioxanthene)、替沃噻吨(thiothixene)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、多巴胺部分激动剂、拉莫三嗪(lamotrigine)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023、氟哌利多(droperidol)、匹莫齐特(pimozide)、布他哌嗪(but...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡果荃，王景正，TM石，
申请(专利权)人：心悦生医股份有限公司，
类型：发明
国别省市：