化合物和其药学用途制造技术

一种治疗冠状病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，其中所述组合物包括一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。学上可接受的盐。学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物和其药学用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年2月8日提交的美国临时专利申请第62/971,972号、于2020年2月15日提交的美国临时专利申请第62/977,219号、和于2020年4月23日提交的美国临时专利申请第63/014,448号以及于2020年9月8日提交的美国专利申请第17/014,774号的优先权的权益，所述专利申请中的每个专利申请特此通过引用整体并入。

技术介绍

[0003]病毒是一种仅在宿主生物体的活细胞内复制的小型感染原。病毒可以感染所有类型的生命形式，从动物和植物到微生物，包含细菌和古细菌。虽然不在受感染的细胞内或在感染细胞的过程中，但病毒以独立颗粒或病毒粒子的形式存在，由以下组成：(i)遗传物质，即编码病毒所作用的蛋白质结构的DNA或RNA长分子；(ii)蛋白外壳，衣壳，其可以包围和保护遗传物质；以及在某些情况下的(iii)脂质外包膜。
[0004]抗病毒药物是一类旨在治疗病毒感染的药物。由于人体能够通过自身免疫力抵抗大多数病毒，这些药物靶向一些特定的致命的和危及生命的疾病，所述疾病要么是身体自身无法抵抗的，要么是难以战胜的。研究人员致力于开发抗病毒药物的“合理的药物设计”策略，这试图在病毒生命周期的每个阶段(例如，在进入细胞前、进入抑制、脱壳抑制)，即在病毒合成、组装和释放阶段期间攻击病毒。
[0005]冠状病毒，作为冠状病毒科和冠状病毒亚科的成员，是一种含有长度在26个到32个千碱基的范围内的单链正义RNA基因组的包膜病毒。已在包含鸟类、蝙蝠、猪、啮齿动物、骆驼和人在内的若干种脊椎动物宿主中鉴定了冠状病毒。人可以从其它哺乳动物宿主获取冠状病毒。人冠状病毒感染是人上呼吸道有害疾病的主要原因之一。除了编码结构蛋白之外，冠状病毒基因组的大部分被转录并被翻译成多蛋白，所述多蛋白编码对病毒复制和基因表达必不可少的蛋白质。功能性多肽通过大量的蛋白水解加工从多蛋白中释放出来，这是冠状病毒生命周期的关键步骤之一。在不进行蛋白水解的情况下，病毒就无法包装。这主要是通过33.1
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kDa主蛋白酶(MPro)实现的，其也被称为3C样蛋白酶(3CLPro)。
[0006]冠状病毒科的成员包含具有不同系统发育起源(thelancet.com；doi.org/10.1016/S0140
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6736(20)30251
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8)和导致不同程度的死亡率和发病率的病毒株。如此，对冠状病毒感染的治疗因引起感染的特定毒株而异。目前为止，还没有经批准的用于治疗任何冠状病毒的抗病毒药物。由于关键残基的保守性和其功能重要性，认为3CLPro可以作为设计普遍存在的抗冠状病毒感染药物的重要靶标。

技术实现思路

[0007]本公开基于意外的观察结果，即具有本文所描述的式(I)结构的示例性化合物成功地抑制了SARS
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CoV
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2的3CLPro蛋白酶活性，并抑制了细胞中的SARS
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CoV
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2复制。进一步地，观察到与具有少量没食子酰基部分的式(I)化合物相比，具有大量没食子酰基部分的式(I)化合物显示出更好的针对SARS
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CoV
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2的3CLPro的抑制活性。此外，示例性式(I)化合物
(例如，SNB01)在口服施用于动物模型中后显示存在于肺组织中。本文所报告的所有发现表明，式(I)化合物将预期有效抑制如SARS
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CoV
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2等冠状病毒，并且因此缓解由冠状病毒感染造成的病状。
[0008]因此，本公开的一个方面的特征在于一种抑制冠状病毒和/或治疗冠状病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，其中所述组合物包括一种或多种式(I)化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐。在式(I)中：
[0011]环X是5元或6元单环，所述单环任选地具有选自由N、O、P和S组成的组的一个或两个杂原子；
[0012]R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个独立地具有下式：
[0013]并且剩余R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：
[0014]、
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OH、
‑
COOH、COOH、
以及不存在；
[0015]n和o独立地为0或1；
[0016]m和p独立地为1、2、3、4或5。
[0017]所述式(I)化合物具有2个到35个没食子酰基部分，包含端值。
[0018]在一些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5或R6可以未经取代。在其它实施例中，R1、R2、R3、R4、R5或R6可以被1个、2个、3个、4个或5个取代基取代。示例性取代基包含但不限于C1‑3烷基、卤素、
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CF3、
‑
CN、
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NO2、
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SH、
‑
OH、
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S(C1‑3烷基),
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NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2和
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O(C1‑3烷基)。在其它实施例中，一个或多个R1、R2、R3、R4、R5和R6可以不存在。R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个存在。
[0019]在一些实施例中，环X是6元单环，所述单环任选地具有N、O、P和/或S中的一个或两个杂原子。在一些实例中，环X是具有一个杂原子，例如N、O、P或S的6元单环。在具体实例中，环X的所述杂原子为O。在其它实例中，环X可以是具有两个杂原子的6元单环，所述杂原子可以是N、O、P或S。所述两个杂原子可以相同。可替代地，所述两个杂原子可以不同。
[0020]在一些实施例中，环X是5元单环，所述单环任选地具有N、O、P和/或S中的一个或两个杂原子。在一些实例中，环X是具有一个杂原子，例如N、O、P或S的5元单环。在具体实例中，环X的所述杂原子为O。在其它实例中，环X可以是具有两个杂原子的5元单环，所述杂原子可以是N、O、P或S。所述两个杂原子可以相同。可替代地，所述两个杂原子可以不同。
[0021]在一些实例中，环X是在一些实例中，环X是在一些实例中，环X是
[0022]在一些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的每一个可以独立地具有下式：
[0023][0024][0025]在一些实施例中，所述式(I)化合物具有(Ia)结构，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6中的每一个可以独立地具有下式：
[0026][0027]其中n、m、o和p如本文所定义。在一些实例中，所述式(Ia)化合物可以具有(Ib)结构。示例性化合物包含但不限于α5G、β5G、α10G、β10G、α15G、β15G、α20G、β20G、α25G或β25G。
[0028]在一些实施例中，所述式(I)化合物具有结构，其中R1、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗冠状病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的组合物，其中所述组合物包括一种或多种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中环X是5元或6元单环，所述单环任选地具有选自由N、O、P和S组成的组的一个或两个杂原子；其中R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个独立地具有下式：中的至少一个独立地具有下式：并且剩余R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：
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OH、
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COOH、COOH、COOH、以及不存在；其中n和o独立地为0或1；其中m和p独立地为1、2、3、4或5；并且
其中所述式(I)化合物具有2个到35个没食子酰基部分，包含端值。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5或R6未经取代，或者任选地被选自由以下组成的组的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代：C1‑3烷基、卤素、
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CF3、
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CN、
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NO2、
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SH、
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OH、
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S(C1‑3烷基)、
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NH2、NH(C1‑3烷基)、N(C1‑3烷基)2和
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O(C1‑3烷基)。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述环X为3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述环X为4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中当所述式(I)为(Ia)时，并且R1、R2、R3、R4和R5中的每一个独立地选自由以下组成的组：5.根据权利要求4所述的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5中的每一个独立地具有下式：
6.根据权利要求4或权利要求5所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式(Ib)：7.根据权利要求6所述的方法，其中所述式(I)化合物为α5G、β5G、α10G、β10G、α15G、β15G、α20G、β20G、α25G或β25G。8.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式(Ic)：并且R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：
9.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式(Id)：其中R1为
并且R2为
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COOH或10.根据权利要求9所述的方法，其中R1选自由以下组成的组：
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述式(Id)化合物为苯酚3G、苯酚5G、苯酚7G、化合物14、化合物18或化合物149。12.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式(Ie)：(Ie)，其中R1、R2和R3中的至少一个是中的至少一个是中的至少一个是并且剩余R1、R2和R3各自独立地选自由以下组
成的组：成的组：以及13.根据权利要求12所述的方法，其中R1、R2和R3中的每一个独立地选自由以下组成的组：
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述式(Ie)化合物为间苯三酚6G、间苯三酚9G、间苯三酚12G、间苯三酚15G、间苯三酚21G或化合物103。15.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式(If)：(If)，其中R1和R2中的每一个独立地为中的每一个独立地为
16.根据权利要求15所述的方法，其中R1和R2中的每一个独立地选自由以下组成的组：
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(If)化合物为间苯二酚10G或间苯二酚14G。18.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式(Ig)：(Ig)，其中R1、R2、R3和R4中的每一个独立地为中的每一个独立地为19.根据权利要求18所述的方法，其中R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自由以下组成的组：
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述式(Ig)化合物为化合物117、119、121、123、126或128。21.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式(Ih)：(Ih)，其中R1、R2、R3和R4中的每一个独立地为中的每一个独立地为22.根据权利要求21所述的方法，其中R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自由以下组成的组：
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述式(Ij)化合物为化合物134、136、138、140、142、144、146或148。24.根据权利要求1到23中任一项所述的方法，其中所述组合物包括式(I)化合物的异质群体，并且其中所述群体中的所述式(I)化合物具有不同数量的没食子酰基部分，所述数量在2个到35个的范围内，包含端值。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述群体中约1
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26％的所述式(I)化合物具有5个没食子酰基部分。26.根据权利要求24或权利要求25所述的方法，其中所述群体中约10
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40％的所述式(I)化合物具有6
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7个没食子酰基部分。27.根据权利要求24到26中任一项所述的方法，其中所述群体中约20
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85％的所述式(I)化合物具有8
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12个没食子酰基部分。28.根据权利要求1到23中任一项所述的方法，其中所述组合物包括式(I)化合物的基本上同质群体，所述式(I)化合物中的每一种具有相同数量的没食子酰基部分，所述数量在2
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35个的范围内。29.根据权利要求24到28中任一项所述的方法，其中所述群体中的所述式(I)化合物具有式(Ia)其中R1、R2、R3、R4和R5中的每一个在本文中定义，并且其中所述群体中约1
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25％的所述式(I)化合物具有5个没食子酰基部分，所述群...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡果荃，毛怡文，吕律秉，张伟华，谢汉仪，胡哲玮，施采妙，黄展辉，
申请(专利权)人：心悦生医股份有限公司，
类型：发明
国别省市：