D-氨基酸氧化酶抑制剂及其治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A、B、C、D和E各自独立为C、N、N‑H、O、S，或不存在；(II)为单键或双键；X、Y和Z各自独立为芳基、杂芳基、芳烷基、H或不存在；L

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】D-氨基酸氧化酶抑制剂及其治疗用途相关申请本申请要求2017年10月18日提交的美国申请U.S.S.N.15/787,557的权益，其通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
中枢神经系统(CNS)包括脑以及脊髓。中枢神经系统易受到各种疾病的影响，其可由多种因素引起，包括遗传、创伤、感染、变性、结构缺陷和/或损伤、肿瘤、血流中断、以及自体免疫疾病。中枢神经系统疾病的症状会取决于所涉及的神经系统的区域以及该疾病的成因。由于中枢神经系统疾病的复杂性以及缺乏可通过血脑屏障递送治疗剂的有效技术，针对这类疾病的有效疗法的发展已经落后其他治疗领域。因此，对于开发针对中枢神经系统疾病的新颖治疗方法具有相当大的兴趣。D-氨基酸氧化酶(DAAO)是一种过氧化物酶体酶，可将D-氨基酸氧化为相应的亚氨基酸。据报道，DAAO参与包括D-丝氨酸在内的脑D-氨基酸的代谢以及谷氨酸能神经传递的调节。因此，DAAO可以成为治疗与D-丝氨酸和/或谷氨酸能神经传递有关的中枢神经系统(CNS)疾病的靶标。
技术实现思路
本公开至少部分地基于能够有效抑制受试者中的DAAO活性的化合物的发现。因此，此类化合物将有益于治疗与DAAO和/或谷氨酸能神经传递相关的疾病和障碍如CNS病症。相应地，本文提供了式(I)的化合物及其在受试者中抑制DAAO活性和/或治疗或降低神经精神性疾病的风险的用途。在一方面，本专利技术提供式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐，其中：A、B、C、D和E各自独立为C、N、N-H、O、S，或不存在；为单键或双键；X、Y和Z各自独立为芳基、杂芳基、芳烷基、H或不存在；L1和L2各自独立为选自以下的部分：O，CH2，C＝O，C2-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，-((CH2)n-W)-，其中n＝0、1、2、3、4或5，且W为O或S，或不存在；且当L2不存在时，Z为与BC稠合的芳基或杂芳基。在另一方面，本专利技术提供包含有效量的式(I)的化合物和载体的组合物(例如，药物组合物、营养组合物、健康食品或医疗食品)。在另一方面，本专利技术提供在受试者中抑制DAAO和/或治疗或降低神经精神性疾病的风险的方法，包括向需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或有效量的本文所述的组合物。在此阐述了本专利技术的一个或多个实施方案的细节。根据专利技术详述、实施例和权利要求，本专利技术的其他特征、目的和优点将显而易见。定义以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素是根据HandbookofChemistryandPhysics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在ThomasSorrell，OrganicChemistry，UniversityScienceBooks，Sausalito，1999；Smith和March，March’sAdvancedOrganicChemistry，第5版，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，2001；Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers，Inc.，NewYork，1989；和Carruthers，SomeModernMethodsofOrganicSynthesis，第3版，CambridgeUniversityPress，Cambridge，1987中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应性。本公开不旨在通过本文描述的取代基的示例性列表以任何方式进行限制。本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以不同异构体形式存在，如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可为单一对映异构物、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离，包括手性高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。例如参见：Jacques等人，Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience，NewYork，1981)；Wilen等人，Tetrahedron33：2725(1977)；Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw–Hill，NY，1962)；以及Wilen，TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.ofNotreDamePress，NotreDame，IN1972)。本专利技术还包括本文所述的作为单个异构体的化合物，其基本不含其它异构体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。在式中，为单键，其中与其直接连接的部分的立体化学未指定，为不存在或为单键，且或为单键或双键。当列出值的范围时，其预期包括该范围内的各个值和子范围。例如，“C1-6”预期包括，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。术语“脂肪族基团”包括饱和和不饱和的直链(即非支链)、支链、非环状、环状或多环脂族烃，其任选被一个或多个官能团取代。如本领域普通技术人员所理解的，“脂肪族的”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基。因此，术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似的惯例适用于其他通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括取代和未取代的基团。在一些实施方案中，“低级烷基”用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(环状的、非环状的、取代的、未取代的、支链或非支链的)。在一些实施方案中，本专利技术中所使用的烷基、烯基和炔基包含1-20个脂肪族碳原子。在一些其他实施方案中，本专利技术中所使用的烷基、烯基和炔基包含1-10个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本专利技术所使用的烷基、烯基和炔基包含1-8个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本专利技术所使用的烷基、烯基和炔基包含1-6个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本专利技术所使用的烷基、烯基和炔基包含1-4个碳原子。因此，示例性的脂肪族基团包括但不限于：例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基部分等，其同样地可带有一个或多个取代基。烯基包括但不限于例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基(“C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171018 US 15/787,5571.式(I)的化合物:



或其药学上可接受的盐，其中:
A、B、C、D和E各自独立为C、N、N-H、O、S，或不存在；

为单键或双键；
X、Y和Z各自独立为芳基、杂芳基、芳烷基、H或不存在；
L1和L2各自独立为选自以下的部分：O、CH2、C＝O、C2-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-((CH2)n-W)-，其中n＝0、1、2、3、4或5，且W为O或S，或不存在；且当L2不存在时，Z为与稠合的芳基或杂芳基。


2.权利要求1所述的化合物，其中D和E独立地为碳且通过双键连接，且A、B和C各自独立为C、N、N-H、O或S。


3.权利要求1或2所述的化合物，其中

为


4.权利要求1-3任一项的化合物，其中L1和L2独立为选自以下的部分：CH2、C2-10烷基、-((CH2)n-W)-，其中n＝0、1、2、3、4或5，且W为O或S，或不存在。


5.权利要求4所述的化合物，其中L2不存在，且Z为与稠合的芳基或杂芳基。


6.权利要求5所述的化合物，其中Z为与稠合的任选取代的苯基，以形成下式的部分：


7.权利要求1-6任一项的化合物，其中X为萘基。


8.权利要求1-7任一项的化合物，其中Y为


9.权利要求1-5、7或8任一项的化合物，其中Z为任选取代的苯基或任选取代的萘基。


10.权利要求9所述的化合物，其中Z为任选取代有卤素的苯基。


11.权利要求10所述的化合物，其中Z为以下式：


12.权利要求1-11任一项的化合物，其中X、Y和Z各自独立地选自苄基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、萘基、呋喃并吡咯基、噻吩并吡咯基和吲哚基，或不存在。


13.权利要求1-12任一项的化合物，其中L1和L2独立为选自以下的部分：CH2、C2-10烷基和-((CH2)n-W)-，其中n＝0、1、2、3、4或5，且W为O或S，或不存在。


14.权利要求13所述的化合物，其中L1为–(CH2)-或–(CH2)2-。

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【专利技术属性】
技术研发人员：蔡果荃，王景正，谢源庭，
申请(专利权)人：心悦生医股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71