一种钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物的组合制造技术

本发明专利技术涉及一种钠‑葡萄糖共转运蛋白‑2抑制剂与黄蜀葵花提取物的组合，所述钠‑葡萄糖共转运蛋白‑2抑制剂选自卡格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净、托格列净的一种或多种，可以用于治疗慢性肾病，特别是糖尿病肾病，具有协同增效的作用。

Combination of a sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor and the extract of asparagus annuus

【技术实现步骤摘要】
一种钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物的组合
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物的组合。
技术介绍
慢性肾病(CKD)，也称为慢性肾脏疾病，临床中，诊断为肾小球肾炎、隐匿性肾炎、肾盂肾炎、过敏性紫癜肾炎、红斑狼疮肾炎、痛风肾、肾病综合征、膜性肾病、肾病综合征、糖尿病肾病、高血压肾病、多囊肾，等等，当这些肾病的发病迁延难愈，时间超过三个月，病人尿液和相关的血液指标出现异常，肾脏病理学、影像学发现异常，或肾脏的肾小球有效滤过率低于60％，都可统称为“慢性肾病”。慢性肾病的诊断经常是筛查已知存在肾脏问题风险的人群的结果。慢性肾病的鉴定可通过血液检查，例如肌酐。较高浓度的肌酐指示较低的肾小球滤过率，且因此指示降低的肾脏排泄废物的能力。单位时间内两肾生成滤液的量称为肾小球滤过率(eGFR)，肾小球滤过率与肾血浆流量的比值称为滤过分数。临床中，CKD被分为5期，其中1期是具有≥90的正常GFR(mL/min/1.73m2)的肾损伤；2期是具有轻度GFR降低(GFR60–89)的肾损伤；3期是GFR中度降低(GFR30–59)；4期是GFR重度降低(GFR15–29)；且5期是肾衰竭(GFR<15或透析)。5期CKD通常称作终末期肾病(ESRD)且与现已过时的术语慢性肾衰竭(CKF)或慢性肾功能衰竭(CRF)同义。蛋白尿也可为肾脏疾病的标志。白蛋白尿是尿液中存在白蛋白的病症。健康个体的肾能过滤白蛋白。当肾无法正常地从尿液中过滤大分子(诸如白蛋白)时，白蛋白会分泌到尿液中，并通常是肾损伤或盐摄入量过多的病征。在临床中，尿白蛋白可通过试纸条测量，或作为在24小时期间采集的总尿液体积中分泌的蛋白量而直接测量。蛋白尿已被分为3类，其中A1类反映无蛋白尿，白蛋白正常至轻度增加；A2类反映微量蛋白尿，白蛋白中度增加；A3类反映大量蛋白尿，白蛋白重度增加。糖尿病是对于存在血液葡萄糖升高的医学术语。患有糖尿病的人要么不能产生胰岛素，产生太少的胰岛素，要么不能响应胰岛素，从而导致葡萄糖在血液中积累。糖尿病的最常见形式是2型糖尿病。糖尿病也可涉及妊娠期糖尿病、1型糖尿病或自体免疫糖尿病。II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)是一种涉及葡萄糖代谢异常和胰岛素抵抗以及长期并发症的代谢紊乱，所述长期并发症涉及眼睛、肾脏、神经和血管。II型糖尿病的特征在于以下临床病征或症状：血浆葡萄糖浓度持续升高或高血糖；多尿症；多渴症和/或多食症；慢性微血管并发症诸如视网膜病、肾病和神经病变；和大血管并发症，诸如高脂血和高血压，这可导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗塞。白蛋白尿还可在患有长期糖尿病(I(1)型或II(2)型糖尿病)的患者中发生。当肾小球对白蛋白有异常高的渗透性，因而肾渗漏少量白蛋白到尿液中时，会出现微量白蛋白尿。当患者24小时期间的尿白蛋白水平在30mg至300mg的范围内时，则会指示作为糖尿病性肾病病症的微量白蛋白尿。微量白蛋白尿的替代指标是血清中的肌酸酐水平及白蛋白与肌酸酐的比率。白蛋白/肌酸酐比率(ACR)和微量白蛋白尿被定义为ACR≥3.5mg/mmol(女性)或≥2.5mg/mmol(男性)，或在两种物质均按质量测量的情况下，被定义为ACR在30μg白蛋白/mg肌酸酐与300μg白蛋白/mg肌酸酐之间。微量白蛋白尿可为肾病的发展及进程的重要预后标志，对于患有糖尿病或高血压的患者而言尤为如此。微量白蛋白尿也是亚临床心血管疾病的指标、血管内皮功能不全的标志以及形成静脉血栓的风险因素。糖尿病性肾病(DN)是糖尿病的微血管并发症之一，并且其特征在于白蛋白尿持续存在以及肾功能逐渐衰退。高血糖是糖尿病性肾病发作及进程推进的重要因素。人们已充分了解患有T1DM(1型糖尿病)的患者中糖尿病性肾病的临床进程的特征。起初，可以观察到过度滤过并伴有肾小球滤过率(GFR)增加以及肾血浆流量升高。分析发现，患有T1DM的患者若存在过度滤过的病症，则会使微量白蛋白尿或大量白蛋白尿发生的风险增加到两倍以上。该阶段之后出现GFR下降并发生微量白蛋白尿(被定义为≥30mg/天(或20μg/min)且＜300mg/24h(或＜200μg/min)的尿白蛋白分泌)，这可伴随血压的升高。之后在疾病进程中，随着GFR继续下降，接着会出现明显的蛋白尿(即，大量白蛋白尿)(被定义为＞300mg/天的尿白蛋白分泌)，这与高血压加重相关联。最后，ESKD(终末期肾病)进程推进，从而需要肾替代疗法。对于患有2型糖尿病(T2DM)的患者，临床进程是多变的，主要原因是多发性肾损伤，这不仅包括高血糖，而且包括血管病理，从而导致缺血性肾损伤。然而，其他常见特征可能促使患有T2DM的患者发生肾损伤，包括单个肾单位水平的过度滤过、近端肾小管葡萄糖毒性，以及因钠葡萄糖向肾小管细胞中的增强共转运而对肾小管细胞生长的刺激。研究已证实，白蛋白尿是用于预测糖尿病性肾病进程的生物标志，也是心血管(CV)风险因素。尿白蛋白分泌升高和GFR降低也独立地与患有T2DM的患者中的心血管预后和肾预后两者的风险相关联，但尚无这些风险因素之间相互作用的证据。白蛋白尿适度升高也与肾病进程的加快相关联。没有特定治疗明确显示出减缓慢性肾病恶化且重度CKD需要肾替代疗法，其可涉及透析形式，但理想形式为肾移植。黄蜀葵花为锦葵科秋葵属植物黄蜀葵AbelmoschusManihot(L.)Medic的干燥花，黄蜀葵花最早记载于《嘉佑本草》，分布广泛、资源丰富，《本草纲目》记载：其花气味甘、寒、滑、无毒，主治小便淋及催生，治诸恶疮脓水久不瘥者，作末敷之即愈，为疮家要药，消疽肿，浸油涂汤火伤等。现代医学中，黄蜀葵花的主要有效成分是黄酮类成分，目前对化学成分的研究也集中于黄蜀葵花总黄酮(TotalflavoneofA，TFA)及其单体。研究证明具有降低蛋白尿，减轻红细胞尿，减轻肾小管间质病变，消除氧自由基，提高红细胞免疫粘附力，促进人循环免疫复合物(CIC)的转运与清除，调节细胞免疫功能，抑制体液免疫反应程度，从而减轻人循环免疫复合物(CIC)介导性肾损伤，改善肾功能，达到治疗慢性肾炎(CKD)的目的。黄葵胶囊已上市销售近二十年，其主要活性成分为黄蜀葵花乙醇提取物，用于CKD临床应用，黄葵胶囊为每粒0.5g(相当于饮片2g)，口服，一次5粒，一日3次。对于黄蜀葵花提取物与钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂的联合使用，尚缺乏相关研究。因此，具有对于可在患者中，尤其是在存在肾脏疾病风险的患者(例如患有1型或2型糖尿病的患者)中减缓慢性肾病恶化或进展的方法、药物和药物组合物的未满足的医学需求。
技术实现思路
本专利技术涉及一种钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂与黄蜀葵花提取物的组合，用于治疗(慢性)肾病，特别是糖尿病肾病。本专利技术还涉及一种SGLT-2抑制剂在制备与黄蜀葵花提取物联合治疗CKD(慢性肾病)特别是糖尿病肾病的药物中的应用，或者一种黄蜀葵花提取物在制备与SGLT-2抑制剂联合治疗慢性肾病特别是糖尿病肾病的药物中的应用。所述SGLT-2抑制剂是一种降糖药物，包括但不限于Canagliflozin(卡格列净)、Dapagliflozin(达格列净)、Em本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种钠‑葡萄糖共转运蛋白‑2抑制剂与黄蜀葵花提取物的组合。

【技术特征摘要】
1.一种钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物的组合。2.权利要求1所述的组合，其特征在于所述钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物为复方组合物，进一步可包括药学上可接受的辅料，制成药学上接受的药物制剂。3.权利要求1所述的组合，其特征在于所述钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物各自独立包装后组合在一起。4.权利要求1所述的组合，其特征在于其中所述钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物独立包装前一步可包括药学上可接受的辅料，制成药学上可接受的药物制剂；所述的组合，还可以进一步包括其他一种或多种其它活性物质，如ACE抑制剂。5.黄蜀葵花提取物在制备与钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂联合治疗慢性肾病特别是糖尿病肾病的药物或药包中的应用。6.钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物的组合在制备治疗慢性肾病特别是糖尿病肾病的药物或药包中的应用。7.权利要求1-4所述的组合或5-6所述的应用，其特征在于所述钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂选自卡格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净、托格列净的一种或多种，优选自卡格列净。8.权利要求1-4所述的组合或5-6所述的应用，其特征在于所述钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物的质量比为1:1～200,优选为1:10～150，优选1:15～100，优选1:20～60，进一步优选为1:20、1:30或1:60；还优选所述钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物的质量比50mg～200mg:0.1～10g，优选50mg～100mg:1～7.5g，优选50mg～100mg:2.0～6.0g，进一步优选为50mg:0.6g,50mg:1.6g,50mg:2.0g；或者100mg:1.2g,100mg:3g，100mg:4g,100mg:6g；优选所述钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂与黄蜀葵花提取物中含有的金丝桃苷质量比为100...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐海涛，种法政，葛海涛，王正俊，刘彩连，
申请(专利权)人：江苏苏中药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32