异喹啉羧酸化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了异喹啉羧酸化合物及其制备方法与应用，所述的异喹啉羧酸化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药可用作脯氨酰羟化酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
异喹啉羧酸化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及异喹啉羧酸化合物、含有它们的药物组合物，以及用于由脯氨酰羟化酶活性介导的肾性贫血等病症的方法。
技术介绍
贫血是一种血液代谢混乱包括血液循环中红细胞(RBC)或血红蛋白的减少。慢性肾脏疾病(CKD)、癌症、慢性炎症病变、营养和基因缺陷、不当药物治疗等导致贫血。慢性肾病、化疗方法治疗癌症、慢性炎症疾病导致红细胞生成素(EPO)生成的减少和稳定状态铁的缺乏。治疗与慢性肾病(CKD)相关贫血使用红细胞生成素(EPO)类似物或刺激红细胞生成的药物(ESA)。慢性肾病(CKD)显示铁缺乏需要补充铁剂。功能性铁缺乏在大多数需要使用刺激红细胞生成的病人(ESAS)中是一个大的问题。稳态的缺氧诱导因子(HIF)代表一种治疗慢性肾病(CKD)的新方法。在通常情况下，缺氧诱导因子(HIF)能够通过脯氨酰羟化酶(PHD)来减少氧化。缺氧是脯氨酰羟化酶(PHD)的主要阻滞因子，能够稳定缺氧诱导因子(HIF)和促进红细胞生成素(EPO)的合成。脯氨酰羟化酶(PHD)抑制剂能够稳定缺氧诱导因子(HIF)。脯氨酰羟化酶(PHD)抑制剂是一类新的慢性肾病贫血药物治疗。许多口服的脯氨酰羟化酶(PHD)抑制剂，如罗沙司他(roxadustat)，伐度司他(vadadustat)等已经上市或进入后期临床。尽管现有技术如WO2004108681A1公开了用于调节HIF和/或EPO的异喹啉类化合物，但是其治疗效果依然不是十分令人满意，这大大限制了其在临床应用中的广泛使用。因此，目前仍然存在对于以HIF为靶点的新有效治疗以下疾病的化合物：促红细胞生成素相关病况，例如贫血，包括与糖尿病、贫血、溃疡、肾衰竭、癌症、感染、透析、手术和化学疗法相关的贫血和涉及局部缺血和缺氧的病况，例如动脉闭塞性疾病、心绞痛、肠梗塞、肺梗塞、脑局部缺血和心肌梗塞。也需要有效预防由局部缺血引起的组织损坏的化合物，所述局部缺血由于例如动脉粥样硬化、糖尿病和例如肺栓塞及其类似病症的肺部病症而发生。总之，在此项技术中需要调节HIF和/或内源性促红细胞生成素，且可用于治疗和预防HIF相关和EPO相关病症的方法和化合物，所述病症包括涉及贫血、局部缺血和缺氧的病况。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种异喹啉羧酸化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药及其组合物。本专利技术进一步要解决的技术问题是提供上述异喹啉羧酸化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药及其组合物的应用。本专利技术还要解决的技术问题是提供上述异喹啉羧酸化合物的制备方法。为了解决上述第一个技术问题，本专利技术公开了一种式(I)所示的异喹啉羧酸化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药：其中，R1和R2各自独立选自由下列各基组成的群组：氢、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基；R1’和R2’各自独立选自氢、烷基、卤素；R8选自甲基或式(II)所示的环丙烷基；其中，R3、R4、R5、R6、R7各自独立选自卤代基、氢、氘、氰基、环己基、-SO2CH3、-C1-10烷基、任选不同位置被取代的苯基。优选地，所述R1和R2各自独立选自由下列各基组成的群组：氢、苯基、经取代苯基、杂芳基、经取代杂芳基、苯氧基、经取代苯氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、经取代吡啶氧基、经取代嘧啶氧基。其中，上述取代选自烷基取代、环烷基取代、烷氧基取代、氰基取代、卤代基取代、-SO2CH取代。其中，所述烷基为C1-10，进一步优选为C1-4，更进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基。其中，所述环烷基为环己基。其中，所述烷氧基为C1-10氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。其中，所述卤代基为氟、氯、溴。其中，所述取代的数量为一取代、二取代、三取代、全部取代。进一步优选地，所述R1和R2各自独立选自由下列各基组成的群组：2,6-二甲基苯氧基、3,4-二氟苯氧基、3,5-二氟苯氧基、3-氯-4-氟苯氧基、3-甲氧基-4-氟苯氧基、3-甲氧基-5-氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、3,4-二氯苯氧基。更进一步优选地，式(I)所示的异喹啉羧酸化合物具有如下结构式：再更进一步优选地，式(I)所示的异喹啉羧酸化合物选自式2i、式2j、式3g、式3h所示的化合物。最优选地，式(I)所示的异喹啉羧酸化合物选自式式3g、式3h所示的化合物。一种含有有效用量的式(I)所示的异喹啉羧酸化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，及药学可接受的辅料的组合物，也在本专利技术的保护范围内。为了解决上述第二个技术问题，本专利技术公开了上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物，或所述药物组合物在制备用于治疗、预防或预先治疗至少部分由缺氧诱导因子和/或促红细胞生成素调介的疾病的药物中的应用。其中，所述疾病选自由以下病症组成的群组：贫血病症、神经学病症和/或损伤、周围血管病症、溃疡、烧伤和慢性伤口、肺栓塞、缺血-再灌注损伤；进一步地，所述疾病为肾性贫血。本专利技术还公开了上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或所述药物组合物在制备用于抑制脯氨酰羟化酶的活性的药物中的用途，包括使所述脯氨酰羟化酶酶与上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物接触。为了解决上述第三个技术问题，本专利技术公开了上述式(I)所示的异喹啉羧酸化合物的制备方法。其中，当R8选自环丙烷，R1和R2各自独立选自氢、苯氧基，R1和R2不同时为氢，所述化合物的制备方法包括如下步骤：步骤1：以式4a所示的4-硝基邻苯二甲腈衍生物为原料通过亲核取代反应制备式4c所示的二芳基醚；步骤2：式4c所示的二芳基醚通过氰基水解制备式4d所示的二羧酸；步骤3：式4d所示的二羧酸通过与氨环合得到式4f所示的环合羧酸；步骤4：式4f所示的环合羧酸通过酯水解得到式4g所示的酯；步骤5：式4g所示的酯通过Dickman缩合反应得到式4h和4i所示的扩环产物；步骤6：式4h和4i所示的扩环产物通过溴代反应得到式4j和4k所示的溴代异喹啉衍生物酯；步骤7a：式4j和4k所示的溴代异喹啉衍生物酯通过Suzuki偶联反应制备式4l和4m所示的含有三元环异喹啉衍生物；步骤8a：式4l和4m所示的含有三元环异喹啉衍生物通过酯水解得到式4n和4o所示的羧酸；步骤9a：式4n和4o所示的羧酸通过与甘氨酸甲酯或其盐酸盐的缩合得到式4p和4q所示的酰胺；步骤10a、10b：式4p和4q所示的酰胺分别通过酯水解得到式4r和4s所示的羧酸；...

【技术保护点】
1.式(I)所示的异喹啉羧酸化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药：/n

【技术特征摘要】
20200224 CN 20201011310911.式(I)所示的异喹啉羧酸化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药：



其中，
R1和R2各自独立选自由下列各基组成的群组：氢、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基；
R1’和R2’各自独立选自氢、烷基、卤素；
R8选自甲基或式(II)所示的环丙烷基；



R3、R4、R5、R6、R7各自独立选自卤代基、氢、氘、氰基、环己基、-SO2CH3、-C1-10烷基、任选不同位置被取代的苯基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1和R2各自独立选自由下列各基组成的群组：氢、苯基、经取代苯基、杂芳基、经取代杂芳基、苯氧基、经取代苯氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、经取代吡啶氧基、经取代嘧啶氧基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述取代选自烷基取代、环烷基取代、烷氧基取代、氰基取代、卤代基取代、-SO2CH取代；优选地，所述取代的数量为一取代、二取代、三取代、全部取代；优选地，所述烷基为C1-10，进一步为C1-4，更进一步为甲基、乙基、丙基、异丙基；优选地，所述环烷基为环己基；优选地，所述烷氧基为C1-10氧基，进一步为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；优选地，所述卤代基为氟、氯、溴。


4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1和R2各自独立选自由下列各基组成的群组：2,6-二甲基苯氧基、3,4-二氟苯氧基、3,5-二氟苯氧基、3-氯-4-氟苯氧基、3-甲氧基-4-氟苯氧基、3-甲氧基-5-氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、3,4-二氯苯氧基。


5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构式：





6.一种药物组合物，含有权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，及药学可接受的辅料。


7.权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物，或权利要求6所述药物组合物在制备用于治疗、预防或预先治疗至少部分由缺氧诱导因子和/或促红细胞生成素调介的疾病的药物中的应用；优选地，所述疾病选自由以下病症组成的群组：贫血病症、神经学病症和/或损伤、周围血管病症、溃疡、烧伤和慢性伤口、肺栓塞、缺血-再灌注损伤，进一步地，为肾性贫血。


8.权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物，或权利要求6所述药物组合物在制备用于抑制脯氨酰羟化酶的活性的药物中的用途。


9.权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物的制备方法，其特征在于，当R8选自环丙烷，R1和R2各自独立选自氢、苯氧基，R1和R2不同时为氢，所述化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐海涛，岳永力，汤凡，葛海涛，王正俊，种法政，
申请(专利权)人：江苏苏中药业集团股份有限公司，江苏苏中药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32