一种杂环化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种杂环化合物及其制备方法与应用，该杂环化合物具有抗肿瘤活性，其制备方法简单收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种杂环化合物及其制备方法与应用
本专利技术属药物化学
，具体涉及一种杂环化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
蛋白激酶代表了催化靶蛋白质底物的磷酸化的一大酶家族。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团与蛋白质底物的通常的结合点包括例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。蛋白质激酶家族中的激酶的实例非限制性地包括abl1(v-ablAbelson鼠白血病病毒致癌基因同源体1)、Akt、Alk、bcr-abl1、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1-10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Fyn、Hck、IGF-1R、Jak、KDR、Lck、Kyn、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。由于激酶在多种细胞过程中具有活性，它们已成为重要的治疗靶点。表皮生长因子(EGF)是广泛分布的生长因子，其能够在癌症中刺激癌细胞增殖、阻断凋亡、激活侵入和转移以及刺激血管发生(Citri等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.7：505，2006；Hynes等人，Nat.Rev.Cancer5：341，2005)。EGF受体(EGFR或ErbB)是属于包括四种相关受体的家族的跨膜酪氨酸激酶受体。大部分的人上皮癌以生长因子和该家族的受体的功能性活化为特征，从而EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶点。EGFR家族的成员之一是ErbB2(还称作neu或HER-2)。经常发现ErbB2基因在乳腺癌或卵巢癌以及胶质母细胞瘤中被扩增。在细胞模型和动物模型中进行的转染研究已证明ErbB2的过表达导致致肿瘤性增加、肿瘤侵袭、转移可能性增加以及对激素治疗剂和化疗剂的敏感性改变。
技术实现思路
本专利技术提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，或其代谢物，本专利技术所述药学上可接受的盐包括但不限于通过使所述化合物的游离碱形式与以下药学可接受的酸反应形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸等。在一些实施方案中，使用常规方法形成盐。例如，通过在期望的温度下，通常在加热下(取决于溶剂的沸点)将期望的溶剂或溶剂组合中的期望的化合物游离碱与期望的化学计算量的酸混合来制备本专利技术化合物的盐。在一实施方案中，在(缓慢或迅速)冷却后所述盐沉淀并结晶(即如果具有结晶性质)。另外，本文还包括本专利技术化合物的半盐、单盐、二盐、三盐和多盐形式。相似地，本文还包括所述化合物、其盐和衍生物的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和多水合物形式。本专利技术所述前药表示向个体或患者给药后能够(直接或间接)提供本专利技术化合物的化合物。其为药学可接受的前药。另一方面，本专利技术提供包含式(I)的化合物和药学可接受的辅料的药物组合物。所述药物组合物可以配制成任意适合的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、膏剂(slurry)、混悬剂、固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、崩解制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、散剂、丸剂、糖锭剂(dragee)、胶囊剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合型速释和控释制剂。再另一方面，本文提供调节酪氨酸激酶信号转导的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的本专利技术化合物。本文还提供治疗或预防EGFR和/或ErbB2介导的病症，或者治疗肿瘤，或者治疗或预防过度增殖性病症和/或血管发生病症的方法。本专利技术所述肿瘤选自白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠间质癌、实体瘤癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结直肠癌、前列腺癌等。在某些实施方案中，所述肿瘤是非小细胞肺癌或乳腺癌。本专利技术所给药化合物的量和用本专利技术的化合物和/或组合物治疗癌症的剂量方案取决于多种因素，包括个体的年龄、体重、性别和医疗状况，疾病类型，疾病的严重性，给药途径和频率以及所使用的具体化合物。因此，剂量方案可大幅度变化，但是能够使用标准方法常规性地确定。在一些实施方案中，约0.01-100mg/kg、有利地约0.01-约100mg/kg、更有利地约0.01-约60mg/kg体重的日剂量是适当的，并且应对于本文公开的所有使用方法是可用的。该日剂量可以每日1至3次剂量给药。另一方面，本专利技术提供式(I)化合物的制备方法，该制备方法包括如下合成路线：具体而言，本专利技术所述式(I)化合物的制备，以式(II)所示的化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐作为原料在丙醇水混合溶剂中加热反应制得。所述的丙醇水混合溶剂为由正丙醇与水混合。其中丙醇与水混合的体积比为6:1～12:1，优选为7:1～11:1，进一步优选为8:1～10:1。反应温度为高于65℃，优选高于70℃，进一步为高于80℃，更进一步为高于90℃，或者为回流温度。所述的式(II)所示的化合物可以为其水合物，包括但不限于一水合物、二水合物、三水合物。所述(II)所示的化合物与丙醇水溶液的投料重量体积比可以为1:500(g/ml)以上，或者为1:50～500(g/ml)、1:100～300(g/ml)、1:150～250(g/ml)。优选的，本专利技术所述的丙醇为正丙醇。更优选地，本专利技术所述式(I)化合物的制备正丙醇水混合溶剂与式(II)所示的化合物混合，加热回流，保温搅拌90h以上，反应液浓缩至干，硅胶柱层析分离，洗脱液浓缩蒸干制得。本专利技术所述式(I)化合物的制备，以式(II)所示的化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐作为原料在丙醇水混合溶剂中加热反应制得。其中，反应时间为大于50小时，进一步优选为反应时间大于80小时，优选为90-130小时。本专利技术所述式(I)化合物的制备，在加热反应完毕后，经硅胶柱层析分离纯化制备得到目标化合物。进一步优选在硅胶柱层析之前，反应液浓缩蒸干。其中柱层析的洗脱系统为MeOH-CH2Cl2洗脱，优选洗脱条件为MeOH:CH2Cl2＝1:30～100，所述比例为体积比。本专利技术制备得到的化合物(I)可以作为式(II)所示的化合物的质量控制用对照品使用。有益效果：本专利技术所述的化合物具有良好的抗肿瘤活性，其制备工艺简单，反应专一，产品收率高，成本价格低。附图说明图1为实施例1中式(I)化合物的HNMR图谱。图2为实施例1中式(I)化合物的MS图谱。...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，或其代谢物，/n

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，或其代谢物，





2.一种药物组合物，含有权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，或其代谢物和药学可接受的辅料。


3.权利要求1所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，或其代谢物在制备抗肿瘤药物中的应用。


4.一种权利要求1所述式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于化合物(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐在丙醇水混合溶剂中加热反应制得。


5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的丙醇水混合溶剂为由丙醇与水混合制成。


6.权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐海涛，岳永力，葛海涛，王正俊，赵耕先，刘美香，夏崇亮，黄杰，
申请(专利权)人：江苏苏中药业集团股份有限公司，江苏苏中药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32