一种琥珀酸曲格列汀的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种琥珀酸曲格列汀的精制方法，其特征在于：以琥珀酸曲格列汀粗品(纯度99.76％)为起始原料，琥珀酸曲格列汀粗品加有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物琥珀酸曲格列汀固体，经过HPLC检测，纯度可以达到99.99％。与现有技术相比，且使用溶剂毒性较小，母液溶剂可回收利用，对环境污染小；而且操作简单易行，便于工业规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸曲格列汀的精制方法
本专利技术涉及一种琥珀酸曲格列汀的精制方法，属医药，化工

技术介绍
琥珀酸曲格列汀通过选择性、持续性抑制DPP-4，从而控制血糖水平，是一种超长效二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂。曲格列汀为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，Zafatek的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，大幅改善患者的便利性和依从性。琥珀酸曲格列汀片剂是由武田制药(Takeda)研发制造，商品名规100mg/片，用于治疗2型糖尿病。本品于2015年3月26日获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准上市，用于2型糖尿病的治疗。标志着Zafatek成为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，同时也代表着武田在糖尿病市场投下的一枚重磅炸弹。琥珀酸曲格列汀的英文名称：TrelagliptinSuccinate中文化学名称：2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-4-氟苯甲腈，琥珀酸(1:1)(I)英文化学名称：2-[[6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]-4-fluorobenzonitrileSuccinate(I)CAS号：1029877-94-8结构式：
技术实现思路
本专利技术针对上述现有技术的不足，提供一种琥珀酸曲格列汀的精制方法，最终可以得到纯度99.99％的琥珀酸曲格列汀。本专利技术所述的琥珀酸曲格列汀的精制方法，以琥珀酸曲格列汀粗品(纯度99.76％)为起始原料，琥珀酸曲格列汀粗品加有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物琥珀酸曲格列汀固体，经过HPLC检测，纯度可以达到99.99％。上述琥珀酸曲格列汀的精制方法，所述精制溶剂乙腈、乙腈-乙醇(1:1)，优选乙腈-乙醇(1:1)。上述琥珀酸曲格列汀的精制方法，所述加热溶解温度为40～70℃，优选50～60℃。上述琥珀酸曲格列汀的精制方法，所述析晶温度为-10～10℃，优选0～10℃。通过本专利技术所述的琥珀酸曲格列汀的精制方法，纯度最高可达99.99％，与现有技术相比使用溶剂，毒性较小，母液溶剂可回收利用，对环境污染小；而且操作简单易行，便于工业规模化生产。具体实施方式实施例1：步骤一：制备2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈向反应瓶中加入100g3-甲基-6-氯尿嘧啶，140g2-氰基-5-氟溴苄(1.05当量)，800ml甲苯，38.4g氢氧化钾(1.1当量)。在40～50℃搅拌反应，TLC检测，3小时反应完全，直接用于下一步反应。步骤二：制备曲格列汀向上述第一步反应瓶中加入113.2g(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(1.05当量)，在40～50℃搅拌反应，TLC检测，2小时反应完全。过滤，将滤液的溶剂蒸干，得到曲格列汀。步骤三：制备琥珀酸曲格列汀向上述第二步反应瓶中加入600ml乙醇，73.5g琥珀酸，回流1小时，反应结束。降至室温搅拌1小时，过滤，少量乙醇洗涤。50℃真空干燥，得类白色固体琥珀酸曲格列汀粗品198.4g。三步反应总收率67％，HPLC纯度99.76％。实施例2：将100g琥珀酸曲格列汀粗品加入300ml乙腈-乙醇(1:1)，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至0～10℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈-乙醇(1:1)洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率95.2％，HPLC纯度99.99％。实施例3：将100g琥珀酸曲格列汀粗品加入300ml乙腈-乙醇(1:1)，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至-10～0℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈-乙醇(1:1)洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率96.3％，HPLC纯度99.97％。实施例4：将100g琥珀酸曲格列汀粗品加入300ml乙腈，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至0～10℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率95.8％，HPLC纯度99.96％。实施例5：将100g琥珀酸曲格列汀粗品加入300ml乙腈，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至-10～0℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率96.7％，HPLC纯度99.93％。以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，并非用以限定本专利技术的实质
技术实现思路
范围，本专利技术的实质
技术实现思路
是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.琥珀酸曲格列汀的精制方法，其特征在于：以琥珀酸曲格列汀粗品(纯度99.76％)为起始原料，琥珀酸曲格列汀粗品加有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物琥珀酸曲格列汀固体，经过HPLC检测，纯度可以达到99.99％。/n

【技术特征摘要】
1.琥珀酸曲格列汀的精制方法，其特征在于：以琥珀酸曲格列汀粗品(纯度99.76％)为起始原料，琥珀酸曲格列汀粗品加有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物琥珀酸曲格列汀固体，经过HPLC检测，纯度可以达到99.99％。


2.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈胜，
申请(专利权)人：山东永丞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37