一种苯甲酸阿格列汀的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于：以苯甲酸阿格列汀粗品(纯度99.73％)为起始原料，苯甲酸阿格列汀粗品加有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物苯甲酸阿格列汀固体，经过HPLC检测，纯度可以达到99.99％。与现有技术相比，且使用溶剂毒性较小，母液溶剂可回收利用，对环境污染小；而且操作简单易行，便于工业规模化生产。便于工业规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种苯甲酸阿格列汀的精制方法


[0001]本专利技术涉及一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，属医药，化工


技术介绍

[0002]苯甲酸阿格列汀Alogliptin benzoate又名阿格列汀，是由日本Takeda公司研发的一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ(DPP
‑Ⅳ
)抑制剂。本品能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP
‑
1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。阿格列汀及其药物组合物是继西他列汀、维格列汀问市后口服有效的特异性DPP
‑Ⅳ
抑制剂，为2型糖尿病患者提供了新的重要的治疗选择，有广泛的应用前景。苯甲酸阿格列汀于2014年初正式在我国上市，是我国获批的首批具有被证实的心血管安全性数据的2型糖尿病治疗药物，这为2型糖尿病的治疗提供了更多、更好的选择。
[0003]苯甲酸阿格列汀的英文名称：Alogliptin benzoate
[0004]中文化学名称：2
‑
({6
‑
[(3R)
‑3‑
氨基哌啶
‑1‑
基]‑3‑
甲基
‑
2,4
‑
二氧代
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基}甲基)苯甲腈，苯甲酸(1:1)(I)
[0005]英文化学名称：2
‑
[[6
‑
[(3R)r/>‑3‑
aminopiperidin
‑1‑
yl]‑3‑
methyl
‑
2,4
‑
dioxopyrimidin
‑1‑
yl]methyl]benzonitrile
[0006]benzoate(I)
[0007]CAS号：850649
‑
62
‑6[0008]结构式：
[0009]
技术实现思路

[0010]本专利技术针对上述现有技术的不足，提供一种苯甲酸阿格列汀的精制方法，最终可以得到纯度99.99％的苯甲酸阿格列汀。
[0011]本专利技术所述的苯甲酸阿格列汀的精制方法，以苯甲酸阿格列汀粗品(纯度99.73％)为起始原料，苯甲酸阿格列汀粗品加有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物苯甲酸阿格列汀固体，经过HPLC检测，纯度可以达到99.99％。
[0012]上述苯甲酸阿格列汀的精制方法，所述精制溶剂乙腈、乙腈
‑
乙醇(1:1)，优选乙腈
‑
乙醇(1:1)。
[0013]上述苯甲酸阿格列汀的精制方法，所述加热溶解温度为40～70℃，优选50～60℃。
[0014]上述苯甲酸阿格列汀的精制方法，所述析晶温度为
‑
10～10℃，优选0～10℃。
[0015]通过本专利技术所述的苯甲酸阿格列汀的精制方法，纯度最高可达99.99％，与现有技术相比使用溶剂，毒性较小，母液溶剂可回收利用，对环境污染小；而且操作简单易行，便于工业规模化生产。
具体实施方式
[0016]实施例1：
[0017]步骤一：制备2
‑
[(6
‑
氯
‑
3,4
‑
二氢
‑3‑
甲基
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1(2H)
‑
嘧啶基)甲基]苯甲腈
[0018]向反应瓶中加入100g 3
‑
甲基
‑6‑
氯尿嘧啶，184.1g 2
‑
氰基溴苄(1.1当量)，800ml甲苯，117.6g碳酸钠(1.3当量)。在60～70℃搅拌反应，TLC检测，3小时反应完全，直接用于下一步反应。
[0019]步骤二：制备阿格列汀
[0020]向上述第一步反应瓶中加入155.3g(R)
‑3‑
氨基哌啶二盐酸盐(1.05当量)，在60～70℃搅拌反应，TLC检测，7小时反应完全。过滤，将滤液的溶剂蒸干，得到阿格列汀。
[0021]步骤三：制备苯甲酸阿格列汀
[0022]向上述第二步反应瓶中加入500ml乙醇，104.2g苯甲酸，回流1小时，反应结束。降至室温搅拌1小时，过滤，少量乙醇洗涤。50℃真空干燥，得白色固体苯甲酸阿格列汀268.7g。三步反应总收率68.2％，HPLC纯度99.73％。
[0023]实施例2：
[0024]将100g苯甲酸阿格列汀粗品加入300ml乙腈
‑
乙醇(1:1)，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至0～10℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈
‑
乙醇(1:1)洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率93.7％，HPLC纯度99.99％。
[0025]实施例3：
[0026]将100g苯甲酸阿格列汀粗品加入300ml乙腈
‑
乙醇(1:1)，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至
‑
10～0℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈
‑
乙醇(1:1)洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率94.5％，HPLC纯度99.96％。
[0027]实施例4：
[0028]将100g苯甲酸阿格列汀粗品加入300ml乙腈，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至0～10℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率94.9％，HPLC纯度99.95％。
[0029]实施例5：
[0030]将100g苯甲酸阿格列汀粗品加入300ml乙腈，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至
‑
10～0℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率95.1％，HPLC纯度99.93％。
[0031]以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，并非用以限定本专利技术的实质
技术实现思路
范围，本专利技术的实质
技术实现思路
是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于：以苯甲酸阿格列汀粗品(纯度99.73％)为起始原料，苯甲酸阿格列汀粗品加有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物苯甲酸阿格列汀固体，经过HPLC检测，纯度可以达到99.99％。2.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的精制方法，其特征在于：所述精制溶剂乙腈、乙腈
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈胜，
申请(专利权)人：山东永丞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：