制备高纯度利格列汀的方法技术

本发明专利技术公开了制备高纯度利格列汀的方法，是以利格列汀粗品(纯度98.76％)为起始原料，此纯度达不到原料药的质量标准，需要通过下述工艺方案获得高纯度的利格列汀：利格列汀粗品加有机溶剂溶解，滴加酸溶液萃取，分液。水相再加入有机溶剂，滴加碱溶液萃取，分液，有机相减压蒸干。上述减压蒸干固体在有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物利格列汀固体。通过本发明专利技术所述的制备高纯度利格列汀的方法，纯度最高可达99.99％，与现有技术相比，且使用乙酸甲酯、乙腈等溶剂，毒性较小，母液溶剂可回收利用，对环境污染小；而且操作简单易行，便于工业规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
制备高纯度利格列汀的方法
本专利技术涉及的制备高纯度利格列汀的新方法，属医药，化工

技术介绍
利格列汀，是一种白色固体，其化学名称为8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。其化学结构如下：利格列汀是一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效，对治疗2型糖尿病有很好的治疗效果，因而在未来的市场中有很大的发展前景。目前国内外已发表的制备利格列汀的专利比较多，例如CN104672238，CN105906628等，但是都是有关利格列汀制备的专利。从市场上购买的利格列汀纯度一般为98％，达不到利格列汀原料药的质量标准。
技术实现思路
本专利技术针对上述现有技术的不足，提供一种制备高纯度利格列汀的方法，最终可以得到纯度99.99％的利格列汀。本专利技术所述的制备高纯度利格列汀的方法，以利格列汀粗品(纯度98.76％)为起始原料。利格列汀粗品加有机溶剂溶解，滴加酸溶液萃取，分液。水相再加入有机溶剂，滴加碱溶液萃取，分液，有机相减压蒸干。上述减压蒸干固体在有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物利格列汀固体，经过HPLC检测，纯度可以达到99.99％。上述制备高纯度利格列汀的方法，所述利格列汀粗品溶解和萃取溶剂均为乙酸甲酯。上述制备高纯度利格列汀的方法，所述碱溶液为氨水，优选浓度为1mol/L。上述制备高纯度利格列汀的方法，所述析晶温度为-5～20℃，优选0～10℃。上述制备高纯度利格列汀的方法，所述精制溶剂乙腈、乙腈-乙醇(1:1)、乙腈-丙酮(1:1)，优选乙腈。通过本专利技术所述的制备高纯度利格列汀的方法，纯度最高可达99.99％，与现有技术相比，且使用乙酸甲酯、乙腈等溶剂，毒性较小，母液溶剂可回收利用，对环境污染小；而且操作简单易行，便于工业规模化生产。具体实施方式实施例1：在反应瓶中加入1kg8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，401g(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(1.05eq)，6LN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，342gN,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，继续在60～70℃搅拌，TLC检测，7小时反应完全。减压蒸除溶剂，得类白色固体利格列汀粗品1222g，收率96.7％，HPLC纯度98.76％。实施例2：将122.2g利格列汀粗品加入300ml水，300ml乙酸甲酯，滴加2mol/L醋酸pH2～3，分液。有机相加入100ml*2水，萃取，分液。合并水相，加入300ml乙酸甲酯，滴加1mol/L的氨水溶液pH8～9，分液。水相再加入100ml*2乙酸甲酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液40℃减压蒸干，得类白色固体利格列汀118.8g，收率97.2％，HPLC纯度99.82％。上述利格列汀固体加入300ml乙腈在60～70℃加热溶清，搅拌半小时，室温搅拌1小时，在0～10℃析晶1小时，抽滤，少量冷乙腈淋洗，50～60℃真空干燥，得白色高纯度的利格列汀109.9g，收率92.5％，HPLC纯度99.99％。实施例3：将122.2g利格列汀粗品加入300ml水，300ml乙酸甲酯，滴加2mol/L醋酸pH2～3，分液。有机相加入100ml*2水，萃取，分液。合并水相，加入300ml乙酸甲酯，滴加1mol/L的氨水溶液pH8～9，分液。水相再加入100ml*2乙酸甲酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液40℃减压蒸干，得类白色固体利格列汀118.8g，收率97.2％，HPLC纯度99.82％。上述利格列汀固体加入300ml乙腈在60～70℃加热溶清，搅拌半小时，室温搅拌1小时，在-5～5℃析晶1小时，抽滤，少量冷乙腈淋洗，50～60℃真空干燥，得白色高纯度的利格列汀111.3g，收率93.7％，HPLC纯度99.92％。实施例4：将122.2g利格列汀粗品加入300ml水，300ml乙酸甲酯，滴加2mol/L醋酸pH2～3，分液。有机相加入100ml*2水，萃取，分液。合并水相，加入300ml乙酸甲酯，滴加1mol/L的氨水溶液pH8～9，分液。水相再加入100ml*2乙酸甲酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液40℃减压蒸干，得类白色固体利格列汀118.8g，收率97.2％，HPLC纯度99.82％。上述利格列汀固体加入300ml乙腈在60～70℃加热溶清，搅拌半小时，室温搅拌1小时，在10～20℃析晶1小时，抽滤，少量冷乙腈淋洗，50～60℃真空干燥，得白色高纯度的利格列汀107.9g，收率90.8％，HPLC纯度99.99％。实施例5：将122.2g利格列汀粗品加入300ml水，300ml乙酸甲酯，滴加2mol/L醋酸pH2～3，分液。有机相加入100ml*2水，萃取，分液。合并水相，加入300ml乙酸甲酯，滴加2mol/L的氨水溶液pH8～9，分液。水相再加入100ml*2乙酸甲酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液40℃减压蒸干，得类白色固体利格列汀119.3g，收率97.6％，HPLC纯度99.76％。上述利格列汀固体加入300ml乙腈在60～70℃加热溶清，搅拌半小时，室温搅拌1小时，在0～10℃析晶1小时，抽滤，少量冷乙腈淋洗，50～60℃真空干燥，得白色高纯度的利格列汀110.1g，收率92.3％，HPLC纯度99.96％。实施例6：将122.2g利格列汀粗品加入300ml水，300ml乙酸甲酯，滴加2mol/L醋酸pH2～3，分液。有机相加入100ml*2水，萃取，分液。合并水相，加入300ml乙酸甲酯，滴加1mol/L的氢氧化钠溶液pH8～9，分液。水相再加入100ml*2乙酸甲酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液40℃减压蒸干，得类白色固体利格列汀119.4g，收率97.7％，HPLC纯度99.73％。上述利格列汀固体加入300ml乙腈在60～70℃加热溶清，搅拌半小时，室温搅拌1小时，在0～10℃析晶1小时，抽滤，少量冷乙腈淋洗，50～60℃真空干燥，得白色高纯度的利格列汀110g，收率92.1％，HPLC纯度99.89％。实施例7：将122.2g利格列汀粗品加入300ml水，300ml乙酸甲酯，滴加2mol/L醋酸pH2～3，分液。有机相加入100ml*2水，萃取，分液。合并水相，加入300ml乙酸甲酯，滴加1mol/L的氨水溶液pH8～9，分液。水相再加入100ml*2乙酸甲酯，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液40℃减压蒸干，得类白色固体利格列汀118.8g，收率97.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备高纯度利格列汀的方法，其特征在于：以利格列汀粗品(纯度98.76％)为起始原料，利格列汀粗品加有机溶剂溶解，滴加酸溶液萃取，分液。水相再加入有机溶剂，滴加碱溶液萃取，分液，有机相减压蒸干。上述减压蒸干固体在有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物利格列汀固体，经过HPLC检测，纯度可以达到99.99％。/n

【技术特征摘要】
1.制备高纯度利格列汀的方法，其特征在于：以利格列汀粗品(纯度98.76％)为起始原料，利格列汀粗品加有机溶剂溶解，滴加酸溶液萃取，分液。水相再加入有机溶剂，滴加碱溶液萃取，分液，有机相减压蒸干。上述减压蒸干固体在有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物利格列汀固体，经过HPLC检测，纯度可以达到99.99％。


2.根据权利要求1所述的制备高纯度利格列汀的方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈胜，
申请(专利权)人：山东永丞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37