一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法，该药物组合物含有(E)‑N‑(3‑氰基‑7‑乙氧基‑4‑(3‑乙炔基苯基氨基)喹啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)丁‑2‑烯酰胺马来酸盐5～50份，填充剂40～120份，崩解剂2～20份，粘合剂0～6份，润滑剂0.5～5份，所述填充剂选自碳水化合物，该药物组合物具有质量稳定性好，适合大规模生产的有益效果。

【技术实现步骤摘要】
一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种取代丁烯酰胺药物组合物及其制备方法。
技术介绍
肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80％左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70％以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者具有良好的治疗效果，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥西替尼。通过阻断癌细胞内EGFR酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游MAPK和AKT信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。取代丁烯酰胺化合物(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐为EGFR-TKIs，适用于非小细胞肺癌，(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐，亦命名为(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐。其结构式如下式(1)所示：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐原料对湿热较为敏感，在湿热条件下产生如结构式(2)所示的相关杂质A。尚未有现有技术记载通过制剂组合物的手段控制或抑制(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的杂质A的产生。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种取代丁烯酰胺化合物(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物，该药物组合物具有良好的稳定性。本专利技术的一个方面，提供一种(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物，其含有如下重量份比例的组份：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐5～50份，填充剂40～120份，崩解剂2～20份，粘合剂0～6份，润滑剂0.5～5份。所述的组分，进一步为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰或其盐8～12份，填充剂50～100份，崩解剂4～15份，粘合剂0.3～5份，润滑剂0.3～6份。更进一步为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐9～11份，填充剂65～90份，崩解剂5～12份，粘合剂0.5～3份，润滑剂0.5～4份。更具体的为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐10份，填充剂65～90份，崩解剂5～12份，粘合剂0.5～3份，润滑剂0.5～4份。所述填充剂选自碳水化合物，优选为糖类化合物，更进一步优选为糖醇。所述糖醇选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖的一种或多种，更进一步优选为甘露醇、乳糖中的一种或多种。所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种，优选为羧甲基淀粉钠。所述粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羟丙基纤维素。所述润滑剂为山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种，优选山嵛酸甘油酯。所述(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰的盐为药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐包括经管理机构批准的常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐是通过离子缔合、电荷-电荷相互作用、共价键合、络合、配位等作用形成的。只要盐是药学上可接受的，则其性质不是关键性的。所述药学可接受的盐的类型包括但不限于通过使所述化合物的游离碱形式与以下药学可接受的酸反应形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸等。这样的盐的其他实例可参见Berge等人，J.Pharm.Sci，66，1(1977)。在一些实施方案中，使用常规方法形成盐。例如，通过在期望的温度下，通常在加热下(取决于溶剂的沸点)，将期望的溶剂或溶剂组合中的期望的化合物游离碱与期望的化学计算量的磷酸混合来制备本专利技术化合物的磷酸盐。在一实施方案中，在(缓慢或迅速)冷却后所述盐沉淀并结晶(即如果具有结晶性质)。另外，本文还包括本专利技术化合物的半盐、单盐、二盐、三盐和多盐形式。相似地，本文还包括所述化合物、其盐或半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和多水合物形式。在一些实施方案中，所述化合物是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或偏磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊烷丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、4′4-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、粘康酸盐、丁酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙戊酸盐等。在优选的实施方案中，化合物的盐是盐酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐，或其水合物，例如一水合物。具体而言，(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰马来酸盐及其一水合物是尤其适合的。本专利技术所述的药物组合物，其含水量优选为5％以内，进一步优选为3％以内，更进一步优选为2％或1.5％以内，1％以内也是尤其合适的。本专利技术所述的药物组合物，还进一步包括药学上可接受的辅料，包括但不限于载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、芳香剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物，其特征在于含有如下重量份比例的组份：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐5～50份，填充剂40～120份，崩解剂2～20份，粘合剂0～6份，润滑剂0.5～5份。/n

【技术特征摘要】
1.一种(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物，其特征在于含有如下重量份比例的组份：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐5～50份，填充剂40～120份，崩解剂2～20份，粘合剂0～6份，润滑剂0.5～5份。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有如下重量份比例的组份：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰或其盐8～12份，填充剂50～100份，崩解剂4～15份，粘合剂0.3～5份，润滑剂0.3～6份。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有如下重量份比例的组份：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐9～11份，填充剂65～90份，崩解剂5～12份，粘合剂0.5～3份，润滑剂0.5～4份。


4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂选自碳水化合物，优选为糖类化合物，更进一步优选为糖醇。


5.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其特征在于所述糖醇为甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖，更进一步优选为甘露醇、乳糖中的一种或多种...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐海涛，王蓓，葛滨，葛海涛，王正俊，
申请(专利权)人：江苏苏中药业集团股份有限公司，江苏苏中药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32