一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂晶型制造技术

化合物I的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂药物和治疗受低氧诱导因子介导的病症药物中的用途。化合物I晶型比现有技术具有一种或多种改进的性质，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂晶型
本专利技术涉及晶体化学领域。具体而言，涉及化合物I的晶型及其制备方法和用途。
技术介绍
细胞转录因子HIF(HypoxiaInducibleFactor，低氧诱导因子)在很多生物体内对氧的动态平衡起着中心的作用，同时也是对缺氧响应的一个关键的调控因子。HIF的转录活性所调控的基因在血管生成、红细胞生成、血红蛋白F生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能、细胞凋亡和细胞增殖中都有着举足轻重的作用。HIF在癌症(通常在癌细胞中表达升高)以及在对缺血和缺氧的生理响应中也起作用。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂可用于增加HIF的稳定性和/或活性，并且可用于治疗和预防与HIF相关的失调，包括贫血、局部缺血和缺氧。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂由珐博进公司研制，于2018年12月率先在中国获得批准上市。其上市形态为游离形式。其化学名称为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(以下称为“化合物I”)，结构式如下：晶型是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体，药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。因为理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。WO2014014835公开了化合物I的无定形、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D，其中晶型A为无水物，晶型B为半水合物，晶型C为六氟异丙醇溶剂合物，晶型D为二甲基亚砜/水溶剂合物。晶型C和晶型D由于溶剂毒性或溶残超标等问题，难以应用于制剂当中。晶型B在环境温度下放置一个月后几乎完全转为晶型A，晶型A是四种晶型中最稳定的晶体形态。WO2019030711公开了化合物I的几种结晶形式(晶型δ、晶型γ)和共晶，其中，晶型γ是甲酸和水的共溶剂合物，甲酸含量为2-3％，超出ICH溶剂残留限度标准；晶型δ为水合物，含有0.49％甲酸残留，且晶型δ不稳定，加热转变为WO2014014835晶型A。CN109369525A公开了化合物I的12种晶型ARZ-A～ARZ-L，其中，晶型ARZ-A与WO2019030711晶型δ是相同的晶型，ARZ-B与WO2014014835晶型A是相同的晶型，晶型ARZ-L为化合物I的盐酸盐晶型，其他晶型的TGA失重较多，均在6％以上，溶剂含量或溶残较高，不适合产业化开发。CN111320583A公开了化合物I的DL-脯氨酸共晶、晶型E/F/G/H。其中，晶型E/F/G为WO2014014835晶型B或其混晶，不稳定；晶型H同WO2014014835晶型D，为溶剂合物，不稳定且易有溶剂毒性或溶剂残留。IN201641043301A公开了化合物I的晶型α，晶型α为乙酸溶剂合物，稳定性较差，开发难度高，不利于产业化。IN201841027602A公开了化合物I的三种晶型，晶型SR1、晶型SR2和晶型SR3，但本申请专利技术人通过多次重复实验发现，该专利中披露的制备方法重现性差，不利于产业化。WO2019042641、WO2019042485、CN110218184A和IN201741007950A公开了化合物I的共晶形式，共晶需要引入除活性成分以外的配体，增加了药物副作用的风险，不利于产业化。IN201641016266A公开了化合物I的无定形固体分散体。由于无定形固体中分子属无序排列，故处于热力学的不稳定状态。无定形固体属高能状态，通常稳定性差，无定形药物在生产和贮存过程中，容易发生结晶转变，从而使药物生物利用度、溶出速率等失去一致性，导致药物临床疗效改变。另外，无定形的制备通常是一个快速的动力学析出固体的过程，容易导致残留溶剂超标，且其颗粒属性很难通过工艺进行控制，使之在药物的实际应用中面临很大挑战。WO2013013609公开了化合物I的几种晶型，经珐博进公司证实，该专利中化合物并非化合物I，实质上未披露化合物I的晶型。在上述现有技术公开的所有化合物I的晶型中，WO2014014835晶型A相对其他晶型具有较优性质。但是本申请的专利技术人发现晶型A的溶解度较低、溶出速率慢，不利于药物快速有效的利用，而且研磨后结晶度下降。由上述现有技术分析可见：化合物I虽然存在多种晶型，但大部分晶型存在稳定性差、溶解性差或不适宜工业化生产等问题。因此，有必要对化合物I进行进一步的多晶型筛选，以发现更适合药物开发的晶型(优选水合物和无水物)。为克服现有技术的缺点，本申请的专利技术人开展了大量实验，意外发现了化合物I晶型CSI，晶型CSI是无水物，其在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是溶解度、溶出速率、稳定性、引湿性、可压性、制剂溶出度好，为含化合物I的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供化合物I的新晶型及其制备方法和用途。根据本专利技术的目的，本专利技术提供化合物I的晶型CSI(以下称作“晶型CSI”)。一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值为5.4°±0.2°、25.6°±0.2°、27.4°±0.2°处有特征峰。进一步地，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值为10.8°±0.2°、16.4°±0.2°、24.0°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ为10.8°±0.2°、16.4°±0.2°、24.0°±0.2°中的3处有特征峰。进一步地，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值为9.3°±0.2°、11.7°±0.2°、20.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ为9.3°±0.2°、11.7°±0.2°、20.3°±0.2°中的3处有特征峰。另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSI的X射线粉末衍射谱图在衍射角2θ值为5.4°±0.2°、9.3°±0.2°、10.8°±0.2°、11.7°±0.2°、16.4°±0.2°、18.3°±0.2°、20.3°±0.2°、24.0°±0.2°、25.6°±0.2°、27.4°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10处有特征峰。非限制性地，晶型CSI的X射线粉末衍射图基本如图1所示。非限制性地，晶型CSI的热重分析图基本如图2所示，加热至222℃时具有约0.7％的失重。非限制性地，晶型CSI的差示扫描量热分析图基本如图5所示，在188℃附近出现吸热峰。非限制性地，晶型CSI为无水物。根据本专利技术的目的，本专利技术还提供所述晶型CSI的制备方法，所述制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物I的晶型CSI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.4°±0.2°、25.6°±0.2°、27.4°±0.2°处具有特征峰。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20191022 CN 2019110072352;20200117 CN 202010057113一种化合物I的晶型CSI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.4°±0.2°、25.6°±0.2°、27.4°±0.2°处具有特征峰。





根据权利要求1所述的晶型CSI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为10.8°±0.2°、16.4°±0.2°、24.0°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。


根据权利要求1所述的晶型CSI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.3°±0.2°、11.7°±0.2°、20.3°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。


一种权利要求1所述的化合物I晶型CSI的制备方法，其特征在于：
1)将化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，吴克林，史佳明，
申请(专利权)人：苏州科睿思制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32