一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，包括以下步骤：将2,4‑双‑（甲苯‑4‑磺酰氧基甲基）‑氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，加入氨基化试剂反应得到3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3,1,1]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯；3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3,1,1]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在酸性条件下脱保护得到3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐。本发明专利技术的一种3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，反应步骤少，反应收率高，仅需两步反应收率可达到62%，通过与常规试剂反应制备得到3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐，原料成本低、反应条件温和，有利于节约成本，适于大规模生产制备。

A preparation method of 3-methyl-3,6-diazo-bicyclic [3,1,1] heptane dihydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐的制备方法，属于医药中间体制备

技术介绍
哌嗪在药物研发中应用广泛，多个上市的药物分子中含有哌嗪的分子结构。作为哌嗪的生物等效体，3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷结构和性质与哌嗪十分相近，目前在新药研发中日益受到重视，广泛应用于JAK抑制剂，RET激酶抑制剂，mTOR抑制剂，神经元烟碱受体（NNR）激动剂等的合成，在血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病、神经退行性疾病，以及疼痛的治疗研究中有着重要应用。作为3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷的衍生物，3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷（I）是合成一类具有抗丙型肝炎病毒（HCV）活性分子和一类对GyrB/ParE均有抑制活性的革兰氏阴性菌抗菌剂的重要的中间体。该分子的应用前景比较广阔，开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的合成尚无报道。专利US2008227769A1报道了一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷（I）的三氟乙酸盐的合成工艺：从化合物II出发，经过甲基化和脱保护得到I，两步收率66%。试剂和条件：a)NaBH3(CN),HCHO,ZnCl2,MeOH;b)CF3CO2H化合物II根据报道可以从化合物IV和邻硝基苯磺酰胺（2-NsNH2）关环，再脱去保护基得到，2步收率60.7%。试剂和条件：a)2-NsNH2,DBU,CH3CN,75%;b)C12H25SH(2.0equiv),LiOH,DMF,81%。从化合物IV出发，该路线合成3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷共需要4步反应，总收率44.2%，反应中有多步中间体需要柱层析纯化，不适于大规模制备I。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，反应步骤少，反应收率高，适于大规模生产制备。本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）将2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，加入氨基化试剂反应得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯；（2）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在酸性条件下脱保护得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐；反应过程为：。通过采用上述技术方案，两步制备得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐，制备方法简单，条件易控。优选地，所述步骤（1）中的氨基化试剂为甲胺，甲胺盐酸盐或甲胺硫酸盐中的至少一种。通过采用上述技术方案，氨基化试剂廉价易得，而且氨基化过程条件温和。优选地，所述步骤（1）中的2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和氨基化试剂的摩尔比为1.0：6.0~1.0：10.0。通过采用上述技术方案，采用一定摩尔比的2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和氨基化试剂进行反应，有利于反应的进行和后处理，并且产率高。优选地，所述步骤（1）中的碱性条件中的碱为NaOH或KOH中的一种。优选地，所述步骤（1）中的2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和碱的摩尔比为1.0：6.0~1.0：10.0。优选地，所述步骤（1）中的反应温度为60℃~100℃。通过采用上述技术方案，在一定温度范围内得到产率高、副产物少的3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐，并且反应速度快。优选地，所述步骤（1）中的溶剂为乙腈，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），N,N-二甲基乙酰胺（DMAC），二甲基亚砜（DMSO），N-甲基吡咯烷酮（NMP）中的至少一种。通过采用上述技术方案，采用上述非质子溶剂使得化合物间充分反应，在溶剂中完成基团间的反应。优选地，所述步骤（2）中的酸性条件中的酸为盐酸。优选地，所述步骤（2）中的的溶剂为乙酸乙酯或乙醇中的一种。优选地，所述步骤（2）中的反应温度为0℃~30℃。综上所述，本专利技术具有以下有益效果：（1）本专利技术的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，反应步骤少，反应收率高，仅需两步反应收率可达到62%，适于大规模生产制备；（2）本专利技术的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，通过与常规试剂反应制备得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐，原料成本低、反应条件温和，有利于节约成本，适于大规模生产制备。附图说明图1是本专利技术的3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的1HNMR图。具体实施方式下面对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：（1）将2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，加入氨基化试剂反应得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯；（2）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在酸性条件下脱保护得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐；反应过程为：。实施例1（1）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成：将2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（30.0g，57.07mmol，1.0equiv.）溶于四氢呋喃（300mL）中，加入NaOH（22.82g,570.6mmol,10.0equiv.）后，加入溶于300mlDMF/水（10：1）的甲胺盐酸盐（38.53g,570.6mmol,10.0equiv.），升温至80℃反应24小时，TLC显示反应完全。倒入2L水中,6NNaOH调节pH到10，二氯甲烷萃取（200ml*3）,合并有机相，用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯粗品14.5g，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI+):m/z213.22(M+H)。（2）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的合成：将上述3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯粗品14.5g溶于6N氯化氢/乙酸乙酯溶液中，搅拌10h，TLC显示反应完全。减压浓缩后用乙酸乙酯：乙醇（EA:EtOH）=5:1打浆，抽滤，得白色固体6.13g。两步总收率为58%。1HNMR(400MHz,D2O)δ（ppm）4.47（m,2H）4.11（dd,2H,J=14.8,2.2Hz）3.80（d,2H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，包括以下步骤：（1）将2,4‑双‑（甲苯‑4‑磺酰氧基甲基）‑氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，加入氨基化试剂反应得到3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3.1.1]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯；（2）3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3.1.1]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在酸性条件下脱保护得到3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐；反应过程为：

【技术特征摘要】
1.一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，包括以下步骤：（1）将2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，加入氨基化试剂反应得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯；（2）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在酸性条件下脱保护得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐；反应过程为：。2.根据权利要求1所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的氨基化试剂为甲胺，甲胺盐酸盐或甲胺硫酸盐中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和氨基化试剂的摩尔比为1.0：6.0~1.0：10.0。4.根据权利要求1所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的碱性条件中的碱为NaOH或KOH中的一种。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：潘国骏，陈书林，
申请(专利权)人：南京合巨药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32