含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含吡唑结构N‑对溴苯基取代马来酰亚胺α‑松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用，将1‑异丙基‑4‑甲基‑双环[2,2,2]‑5‑辛烯‑2,3‑二酸酐和对溴苯胺分别溶解于丙酮溶剂中，在搅拌下将对溴苯胺溶液滴加至含有1‑异丙基‑4‑甲基‑双环[2,2,2]‑5‑辛烯‑2,3‑二酸酐溶液的反应瓶，制备得到N‑对溴苯基取代的马来酰亚胺α‑松油烯环加成产物，然后将N‑对溴苯基取代的马来酰亚胺α‑松油烯环加成产物与6‑氟代色酮苯腙混合于无水乙醇中，加入氯胺T，制备得到的含吡唑结构N‑对溴苯基取代马来酰亚胺α‑松油烯环加成衍生物对癌细胞具有较强的抑制活性，为其用于潜在药物的开发研究提供了基础。

Cycloaddition Derivatives of N-p-Bromophenyl Substituted Maleimides with Pyrazole Structure and Their Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的化学结构式如图1所示。1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。近几年来，由于色酮广泛的生物活性，诸如抗癌、抗菌、抑制血小板凝聚等而倍受关注。所以，无论是从药理学还是从合成角度考虑，这类杂环化合物都有很高的合成价值。吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响，通过偶极环加成反应合成了含有色酮结构的吡唑类N-对溴苯基马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物，在药物研究领域具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用，使用3位有甲醛基取代的6-氟代色酮苯腙在吡唑的结构上进行取代，对N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物进行结构改造。为了实现上述目的，本专利技术技术方案如下：一种含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物，所述含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的化学结构式如下：本专利技术一种含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的制备方法，其特征在于，所述含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的制备方法，包括：将1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]-5-辛烯-2,3-二酸酐和对溴苯胺分别溶解于丙酮溶剂中，在搅拌下将对溴苯胺溶液滴加至含有1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]-5-辛烯-2,3-二酸酐溶液的反应瓶，反应放热并逐步产生淡黄色沉淀，室温反应1-2小时后，在上述反应瓶中依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，反应升温，沉淀逐步溶解，在50～60℃下反应5-8小时，溶液由橙黄变成红黑，冷却至室温，沉淀经大量水洗、干燥，用丙酮重结晶得到产物N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物；将N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物和6-氟代色酮苯腙混合于无水乙醇中，加入氯胺T，回流12-15小时，进行加成反应，用甲醇重结晶，真空干燥得到含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物。进一步地，所述将1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]-5-辛烯-2,3-二酸酐(化合物1)和对溴苯胺(化合物2)分别溶解于丙酮溶剂中，包括：在每20～30mL的丙酮溶剂中加入2mmol的1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]-5-辛烯-2,3-二酸酐；在每20～30mL的丙酮溶剂中加入2mmol的对溴苯胺。进一笔地，所述N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物、6-氟代色酮苯腙和氯胺T的摩尔比为1：1：1-1.5。进一步地，所述依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，包括：每40～60mL的丙酮溶剂中添加0.3-0.5克醋酸锰；每40～60mL的丙酮溶剂中添加15-20mL三乙胺；每40～60mL的丙酮溶剂中添加30-35mL醋酐。进一步地，所述将N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物和6-氟代色酮苯腙混合于无水乙醇中，其中，每20-25mL无水乙醇中加入1mmolN-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物和1mmol6-氟代色酮苯腙。本专利技术还提出了一种含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。本专利技术提出的一种含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用，由于在N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物引入五元吡唑环结构的基础上导入了色酮的结构可以改变药理活性，本专利技术使用3位有甲醛基取代的6-氟代色酮苯腙在吡唑的结构上进行取代，对N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物进行结构改造，制备得到的含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物对于对于Bel-7402(人肝癌细胞)、KB(口腔癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)、HO8901(卵巢癌细胞)、HL-60(白血病细胞)、ECA109(肠癌细胞)均具有较强的抑制活性，为其用于潜在药物的开发研究提供了基础。附图说明图1为N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物化学结构式；图2为本专利技术含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物化学结构式；图3为本专利技术含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物制备方法化学式示意图。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术技术方案做进一步详细说明，以下实施例不构成对本专利技术的限定。经研究发现，在N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物引入五元吡唑环结构的基础上导入了色酮的结构可以改变药理活性。实验数据如下：表1基于以上实验数据，在本申请中使用3位有甲醛基取代的6-氟代色酮苯腙在吡唑的结构上进行取代，对N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物进行结构改造。本申请一种含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的化学结构式如图2所示。在一个实施例中，一种含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的制备方法，包括：将1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]-5-辛烯-2,3-二酸酐(化合物1)和对溴苯胺(化合物2)分别溶解于丙酮溶剂中，在搅拌下将对溴苯胺溶液滴(化合物2)加至含有1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]-5-辛烯-2,3-二酸酐(化合物1)溶液的反应瓶，反应放热并逐步产生淡黄色沉淀，室温反应1-2小时后，在上述反应瓶中依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，反应升温，沉淀逐步溶解，在50～60℃下反应5-8小时，溶液由橙黄变成红黑，冷却至室温，沉淀经大量水洗、干燥，用丙酮重结晶得到产物N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物(化合物3)；将N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物(化合物3)和6-氟代色酮苯腙(化合物4)混合于无水乙醇中，加入氯胺T，回流12-15小时，进行加成反应，用甲醇重结晶，真空干燥得到含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物(化合物5)。其中，化合物3的化学全称为：1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]-5-辛烯-2,3-(N-对溴苯基)二甲酰亚胺，在本实施例中简称为N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物。而化合物5的化学全称为：3-(6-氟-色酮-3-基)-1-苯基-7-甲基-4-异丙基-双环[2,2,2]辛烷并[2,3-d]3aH,7aH吡唑-2,3-(N-对溴苯基)二甲酰亚胺，在本实施例中简称为含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物。其中，6-氟代色酮苯腙(化合物4)的合成，可以用3位有甲醛基取代的6-氟代色酮与苯肼脱水反应生成席夫碱的方法来合成。实施例1、取2mmol的苯肼加入盛有10mL四氢呋喃的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含吡唑结构N‑对溴苯基取代马来酰亚胺α‑松油烯环加成衍生物，其特征在于，所述含吡唑结构N‑对溴苯基取代马来酰亚胺α‑松油烯环加成衍生物的化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物，其特征在于，所述含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的化学结构式如下：2.一种如权利要求1所述的含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的制备方法，其特征在于，所述含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的制备方法，包括：将1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]-5-辛烯-2,3-二酸酐和对溴苯胺分别溶解于丙酮溶剂中，在搅拌下将对溴苯胺溶液滴加至含有1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]-5-辛烯-2,3-二酸酐溶液的反应瓶，反应放热并逐步产生淡黄色沉淀，室温反应1-2小时后，在上述反应瓶中依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，反应升温，沉淀逐步溶解，在50～60℃下反应5-8小时，溶液由橙黄变成红黑，冷却至室温，沉淀经大量水洗、干燥，用丙酮重结晶得到产物N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物；将N-对溴苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物和6-氟代色酮苯腙混合于无水乙醇中，加入氯胺T，回流12-15小时，进行加成反应，用甲醇重结晶，真空干燥得到含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物。3.根据权利要求2所述的含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的制备方法，其特征在于，所述将1-异丙基-4-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玮，邓莉平，杜轶君，吕峰平，
申请(专利权)人：绍兴文理学院元培学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33