1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Tr*ger’s Base催化剂制备及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种1,7‑二取代氨甲基‑2,8‑二羟基‑

Preparation and Application of 1,7-Disubstituted Aminomethyl-2,8-Dihydroxy-Tr*ger's Base Catalyst

The invention discloses a 1,7 disubstituted ammonia methyl 2,8 dihydroxy.

【技术实现步骤摘要】
1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-*Base催化剂制备及应用
本专利技术属于有机合成
，涉及一种Base催化剂，特别涉及一种1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base催化剂制备及应用。
技术介绍
吡喃环是许多具有生物活性的天然化合物的重要组成部分，如生物碱、维生素E、黄酮类和花青素等。尽管吡喃环衍生物在医药方面用处很大，但是其合成方法依然是很难进行。香豆素是一类包含吡喃酮骨架的化合物，是重要的植物次生代谢物黄酮类化合物的基本骨架，具有广泛的药理活性，如抗炎、抗结核、抗氧化剂、抗病毒、抗菌、抗癌、抗抑郁、抗高血脂等。因此，以香豆素化合物为原料合成吡喃环衍生物具有一定医药价值。吡喃环衍生物通常是在催化剂存在下缩合得到。催化剂是提高反应过程效率的关键技术。现有的催化剂不同程度上存在着反应时间长、高温，或者产率低等问题。因此，需要寻找更高效的制备方法。Base(TB)作为有机碱催化剂，较大的分子刚性和独特的V型结构使其易于包容或捕捉很多分子或基团，结构中的两个桥头N原子可以作为氢键受体，使得TB类催化剂具有较强的催化活性，在有机合成领域应用广泛。利用TB类催化剂催化合成吡喃环衍生物，还没有文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base催化剂的制备，拓展了Base衍生物的范围。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base催化剂的制备方法，包括以下步骤：(1)中间体1的制备将对甲氧基苯胺和多聚甲醛按摩尔比1:2混合，在-15℃下缓慢滴入三氟乙酸，滴完后在-15℃反应2h，缓慢升至室温，TLC跟踪反应结束；将反应混合物倒入冰水中，调节pH为9，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，粗产物通过柱层析分离，得中间体1；(2)中间体2的制备将中间体1溶于二氯甲烷中，在-15℃下缓慢滴入BBr3的二氯甲烷溶液，搅拌反应至有灰色固体析出时，缓慢升至室温，TLC跟踪反应结束；将反应混合物缓慢倒入冰水中，调节pH为5，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸干得中间体2；(3)化合物3的制备将甲醛、胺、冰醋酸依次加入乙醇中，在80℃下回流反应2h，再加入中间体2，继续搅拌至TLC跟踪反应结束；减压蒸去多余溶剂，重结晶，得化合物3；其中甲醛、胺、中间体2的摩尔比为1.2:1.2:1；其中胺的结构式为NH2-R1，化合物3的结构式为R1选自中的一种。具体反应路线如下：柱层析采用的洗脱剂是体积比为1:3的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。本专利技术的目的之二是提供上述方法制得的1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base催化剂的应用，可用于催化合成吡喃环衍生物。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base催化剂的应用，催化合成化合物10，具体步骤是：以芳醛、化合物9、4-羟基香豆素为原料，以1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base和二氯化钯为催化剂，在KOH的作用下，以甲苯为溶剂，于110℃搅拌反应至TLC跟踪反应结束，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去多余溶剂，粗品经柱层析分离，得目标化合物10；其中，化合物9的结构式为X选自溴或碘，芳醛的结构式为化合物10的结构式为R2选自氢、甲基、甲氧基、羟基、氟、溴、氰基、硝基中的一种。具体反应路线如下：优选的，柱层析采用的洗脱剂是体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。本专利技术还提供1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base催化剂的另一应用，催化合成化合物12，具体步骤是：以靛红、邻碘苯乙腈、4-羟基香豆素为原料，以1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base和二氯化钯为催化剂，在KOH的作用下，以甲苯为溶剂，于110℃搅拌反应至TLC跟踪反应结束，加少量水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去多余溶剂，粗品经柱层析分离，得目标化合物12；其中，靛红的结构式为化合物12的结构式为R3选自甲基、甲氧基、氯、溴、硝基中的一种，R4选自氢或甲基。具体反应路线如下：优选的，柱层析采用的洗脱剂是体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：1.通过多步反应合成了1,7-二(N-(吡啶-2-甲基))胺甲基-2,8-二羟基Base，拓展了Base衍生物的范围，为将其作为有机催化剂打下了基础。2.以1,7-二(N-(吡啶-2-甲基))胺甲基-2,8-二羟基Base为催化剂，以活性较低的苯乙腈、4-羟基香豆素、靛红为底物，通过串联反应合成了一系列结构多样性化合物，丰富了吡喃环衍生物的合成方法。3.通过初步筛选，获得5种对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)特异性和抑制性较高的化合物(10a,10e,10f,12b,12d)，其中10e在各个浓度时均能达到100％，具有开发为临床药物的潜力。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细说明。以下实施例中中间体1和2的制备步骤相同，具体如下：(1)中间体1的制备250mL干燥的圆底烧瓶中依次加入对甲氧基苯胺(30.0mmol)和多聚甲醛(60.0mmol)，在-15℃下缓慢滴入60mL三氟乙酸，滴完后在-15℃反应2h，温度缓慢升高至室温，继续反应两天(TLC跟踪)。将反应混合物倒入冰水中，用氨水调节pH＝9，加CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去多余溶剂，粗产物通过柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:3梯度淋洗)得中间体1。(2)中间体2的制备100mL干燥的圆底烧瓶中加入中间体1(5.0mmol)和10mLCH2Cl2，-15℃下缓慢滴入溶于30mLCH2Cl2的BBr3(10.0mmol)溶液，反应4h后，有灰色固体析出，温度缓慢升高至室温，反应完全后(TLC跟踪)。将反应物缓慢倒入冰水中，用氨水调节pH＝5，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，蒸干得中间体2。实施例1：制备化合物3a50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入甲醛(1.2mmol)、环己胺(1.2mmol)、冰醋酸(1mol％)和乙醇(3mL)，在80℃下回流反应2h后，加中间体2(1.0mmol)，TLC跟踪至反应完全，减压蒸去多余溶剂，重结晶(EtOH)，得化合物3a，收率为83％。化合物3a的结构式为：分子式为：C29H40N4O2中文命名为：1,7-双((环己基氨基)甲基)-6H，12H--5,11-methanodibenzo并[b，f]的[1,5]二氮芳辛-2,8-二醇英文命名为：1,7-Bis((cyclohexylamino)methyl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine-2,8-diol外观：白色固体熔点：153.5-154.2℃核磁共振氢谱：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),4.89(d,J＝9.4Hz,1H),4.81(d,J＝10.0Hz,1H),4.44(d,J＝16.6Hz,2H),4.24(s,2H),3.93(d,J＝16.4Hz,2H),3.7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1,7‑二取代氨甲基‑2,8‑二羟基‑

【技术特征摘要】
1.一种1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)中间体1的制备将对甲氧基苯胺和多聚甲醛按摩尔比1:2混合，在-15℃下缓慢滴入三氟乙酸，滴完后在-15℃反应2h，缓慢升至室温，TLC跟踪反应结束；将反应混合物倒入冰水中，调节pH为9，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，粗产物通过柱层析分离，得中间体1；(2)中间体2的制备将中间体1溶于二氯甲烷中，在-15℃下缓慢滴入BBr3的二氯甲烷溶液，搅拌反应至有灰色固体析出时，缓慢升至室温，TLC跟踪反应结束；将反应混合物缓慢倒入冰水中，调节pH为5，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸干得中间体2；(3)化合物3的制备将甲醛、胺、冰醋酸依次加入乙醇中，在80℃下回流反应2h，再加入中间体2，继续搅拌至TLC跟踪反应结束；减压蒸去多余溶剂，重结晶，得化合物3；其中甲醛、胺、中间体2的摩尔比为1.2:1.2:1；其中胺的结构式为NH2-R1，化合物3的结构式为R1选自中的一种。2.根据权利要求1所述的一种1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base催化剂的制备方法，其特征在于，柱层析采用的洗脱剂是体积比为1:3的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。3.权利要求1所述的制备方法制得的1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Base催化剂催化合成吡喃环衍生物的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，以芳醛、化合物9、4-羟基香豆素为原料，以1,7-二取代氨甲基-2,8-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雯，苑睿，崔浩，任璇璇，周生亮，宛瑜，吴翚，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32