萘醌并吡喃衍生物及其合成方法与应用技术

萘醌并吡喃衍生物及其合成方法与应用，所述萘醌并吡喃衍生物结构式如下式7或9所示，其是由2‑羟基‑1,4‑萘醌、苯并噻唑‑2‑乙腈与芳醛或取代靛红在乙醇中进行加热反应制得。本发明专利技术的萘醌并吡喃衍生物对三阴性乳腺癌(MDA‑MB‑231)，乳腺癌(MCF‑7)，人肺癌(A549)细胞株具有较好的抑制效果，具有抗癌活性，且对正常人体细胞的毒性较低，在制备新一代抗肺癌和乳腺癌特异性药物方面具有潜在的应用前景。

Naphthoquinone-pyran derivatives and their synthetic methods and Applications

Naphthoquinone-pyran derivatives and their synthesis methods and applications are described. The structure formula of the naphthoquinone-pyran derivatives is shown in Formula 7 or 9 as follows. They are prepared by heating reaction of 2 hydroxy 1,4 naphthoquinone, benzothiazole 2 acetonitrile with aromatic aldehydes or substituted indigo red in ethanol. The naphthoquinone pyran derivative of the invention has good inhibitory effect on triple negative breast cancer (MDA MB 231), breast cancer (MCF 7), human lung cancer (A549) cell lines, has anti-cancer activity, and has low toxicity to normal human cells, and has potential application in the preparation of new generation anti-lung cancer and breast cancer specific drugs. Jing.

【技术实现步骤摘要】
萘醌并吡喃衍生物及其合成方法与应用
本专利技术属于化学合成及生物医药领域，具体涉及萘醌并吡喃衍生物及其合成方法与应用。
技术介绍
癌症，尤其是一些恶性肿瘤，是科学家久攻不破的难点，目前，化疗是治疗癌症主要的有效措施之一。但是，临床上可供选择的化疗药物的数量非常有限，因此发现新的可以用于临床使用的化疗药物是目前癌症研究中的热点。其中，萘醌并吡喃衍生物是极具潜力的先导药物分子骨架。萘醌衍生物具有抗癌、抗疟、抗血小板、抗寄生虫、抗菌、抗真菌、抗炎等活性。萘醌骨架广泛存在于天然产物中，如β-拉帕醌(A)、去氢-α-拉帕醌(B)，展座盘菌素(C)、WS-5995A(D)、链黑菌素(E)等。吡喃骨架广泛存在于天然产物中，如维生素E、生物碱、花青素和黄酮类等。最近，许多吡喃衍生物被应用到医药化学及有机合成，其中一些可以用作利尿剂、抗痉挛药、抗癌药、抗凝剂等。萘醌并吡喃衍生物由于其潜在的生物活性和广泛的应用前景，近年来受到人们的广泛关注。萘醌并吡喃衍生物由于其潜在的生物活性和广泛的应用前景，近年来受到人们的广泛关注，因此大量的合成方法被报道出来。使用的催化剂主要有三乙胺、DBU、邻苯二甲酰亚胺钾盐、Fe3O4纳米颗粒、[bmim]OH离子液体、Zn(L-proline)2、脂肪酶、尿素、微波等等。但是，这些方法仍旧存在一定局限性和缺点，如催化剂量大、合成步骤繁琐、催化剂毒性大、产率低等。因此，开发一种新型高效、低毒的合成方法具有一定的研究价值和应用前景。
技术实现思路
专利技术人通过大量实验研究研发了一种萘醌并吡喃衍生物的合成方法，并设计合成了多种萘醌并吡喃衍生物。体外实验表明，本专利技术的多种萘醌并吡喃衍生物对肿瘤细胞株具有较好的抑制效果，在制备抗肿瘤药物方面具有潜在的应用前景。具体而言，本专利技术的萘醌并吡喃衍生物，其结构式为下式之一：其中，上述式7所示萘醌并吡喃衍生物的合成方法，包括，在催化剂存在下，式4所示2-羟基-1,4-萘醌、式5所示芳醛和式6所示苯并噻唑-2-乙腈于有机溶剂中反应得目标化合物7其中，上述式9所示萘醌并吡喃衍生物的合成方法，包括步骤：在催化剂存在下，式4所示2-羟基-1,4-萘醌、式8所示取代靛红和式6所示苯并噻唑-2-乙腈于有机溶剂中反应得目标化合物9其中，本专利技术的萘醌并吡喃衍生物合成方法，所用有机溶剂为乙醇。本专利技术的萘醌并吡喃衍生物合成方法，所用催化剂为下式3h所示化合物本专利技术的萘醌并吡喃衍生物合成方法，其后处理过程如下：反应结束后，冷却至室温，旋干多余溶剂得到粗产物，柱层析纯化得纯化产物。本专利技术还提供了上述萘醌并吡喃衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果：本专利技术的萘醌并吡喃衍生物合成工艺所需反应条件温和、反应时间短、产率高，具有广阔的工业化/规模化应用前景；本专利技术的萘醌并吡喃衍生物对三阴性乳腺癌(MDA-MB-231)，乳腺癌(MCF-7)，人肺癌(A549)细胞株具有较好的抑制效果，具有抗癌活性，且对正常人体细胞的毒性较低，在制备新一代抗肺癌和乳腺癌特异性药物方面具有潜在的应用前景。具体实施方式：实施例1酰胺-朝格尔碱衍生物3a、3b的合成干燥的双颈瓶中加入氮杂环胺2(2mmol)，氢化钠(60％石蜡混合物，4mmol)，氩气保护下加入无水四氢呋喃(10mL)，室温下搅拌反应2h，将中间体1(1mmol)溶解在5mL无水四氢呋喃中，再将溶液缓慢滴入双颈瓶中，滴完后转移至油浴锅，氩气保护下加热回流24h(TLC跟踪)。减压蒸干溶剂，加水用1MNaHSO4溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取三次(每次100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得粗产物，柱层析纯化(V乙酸乙酯:V甲醇＝5:1)，得到纯产物3a或3b。实施例2酰胺-朝格尔碱衍生物3c、3d、3e、3f的合成干燥的双颈瓶中加入氮杂环胺2a(2mmol)，氢化钠(60％石蜡混合物，4mmol)，氩气保护下加入无水四氢呋喃(10mL)，室温下搅拌反应2h，将中间体1(1mmol)溶解在5mL无水四氢呋喃中，再将溶液缓慢滴入双颈瓶中，滴完后转移至油浴锅，氩气保护下加热回流24h(TLC跟踪)。减压蒸干溶剂，加水用1MNaHSO4溶液调节pH至中性，二氯甲烷萃取三次(每次100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得粗产物，柱层析纯化(V乙酸乙酯:V甲醇＝5:1)，得到纯产物3c、3d、3e或3f。实施例3酰胺-朝格尔碱衍生物3g、3h的合成干燥的双颈瓶中加入氮杂环胺2b(2mmol)，氢化钠(60％石蜡混合物，4mmol)，氩气保护下加入无水DMF(10mL)，室温下搅拌反应2h，将中间体1(1mmol)溶解在5mL无水DMF中，再将溶液缓慢滴入双颈瓶中，滴完后转移至油浴锅，氩气保护下100℃加热24h(TLC跟踪)。减压蒸干溶剂，加水用1MNaHSO4溶液调节pH至中性，过滤得到粗产物，柱层析纯化(V乙酸乙酯:V甲醇＝5:1)，得到纯产物3g或3h。实施例4萘醌并吡喃衍生物7的合成将2-羟基-1,4-萘醌4(1.0mmol)、芳醛5(1mmol)、苯并噻唑-2-乙腈6(1.0mmol)、实施例3中的催化剂3h(10mol％)和乙醇(5mL)加入干燥的圆底烧瓶中，加热搅拌回流，反应结束(TLC跟踪)，冷却至室温，旋干多余溶剂得到粗产物，以V石油醚:V乙酸乙酯＝1:2的展开剂进行柱层析纯化，得目标化合物7。实施例5萘醌并吡喃衍生物9的合成其中，将2-羟基-1,4-萘醌4(1.0mmol)、取代靛红8(1mmol)、苯并噻唑-2-乙腈6(1.0mmol)、实施例3中的催化剂3h(10mol％)和乙醇(5mL)加入干燥的圆底烧瓶中，加热搅拌回流，反应结束(TLC跟踪)，冷却至室温，旋干多余溶剂得到粗产物，以V石油醚:V乙酸乙酯＝1:2的展开剂进行柱层析纯化，得目标化合物9。实施例6产物结构表征3a8-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛-2-甲酸乙酯Hz,1H),7.81(t,J＝8.2Hz,2H),7.76-7.65(m,2H),7.61(s,1H),7.30-7.18(m,2H),7.17-7.08(m,1H),4.80-4.65(m,2H),4.37-4.18(m,6H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.45,166.02,152.66,149.17,148.62,147.79,136.94,130.79,129.54,129.32,129.20,129.13,127.32,125.55,120.85,119.08,115.69,114.86,113.91,67.99,60.92,60.22,57.66,14.68.HRMS(ESI)m/z:calcdforC24H22N4O3[M+H]+:415.1770；found:415.1781.3bN2,N8二(吡啶-2-基)-6H,12H-5,11-亚甲基二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛-2,8-二甲酰胺DMSO-d6)δ10.58(s,2H),8.35(d,J＝3.7Hz,2H),8.15(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(t,J＝9本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.萘醌并吡喃衍生物，其特征为，其结构式为下式之一：

【技术特征摘要】
1.萘醌并吡喃衍生物，其特征为，其结构式为下式之一：其中，2.权利要求1所述的式7所示萘醌并吡喃衍生物的合成方法，其特征在于，包括：在催化剂存在下，式4所示2-羟基-1,4-萘醌、式5所示芳醛和式6所示苯并噻唑-2-乙腈于有机溶剂中反应得目标化合物7其中，3.权利要求1所述的式9所示萘醌并吡喃衍生物的合成方法，其特征在于，包括步骤：在催化剂存在下，式4所示2-羟基-1,4-萘醌、式8所示取代靛红和式6...

【专利技术属性】
技术研发人员：苑睿，许江飙，张鹏，宛瑜，吴翚，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32