一种抑制PARP活性的化合物的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种抑制PARP活性的化合物的制备方法及其中间体。通过本发明专利技术方法化合物的纯度和收率都大大提高，更适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种抑制PARP活性的化合物的制备方法及其中间体
本专利技术涉及药物领域，特别涉及一种抑制PARP活性的化合物的制备方法及其中间体。
技术介绍
PARP是“多聚(ADP-核糖)聚合酶”的缩写。肿瘤细胞用PARP酶修复包括由化疗引起的DNA损伤。研究者正在研究药物在抑制PARP酶的同时是否也能使这种自身修复机制变弱并使肿瘤细胞对于治疗更敏感，加速肿瘤细胞死亡。PARP抑制剂是多聚ADP核糖聚合酶的药理学抑制剂族，其对于促进DNA修复、控制RNA转录、调节细胞死亡和免疫应答比较重要。因此，PARP抑制剂发展有多种适应症，最重要的适应症是用于治疗肿瘤。有几种形式的BRCA缺陷型的肿瘤细胞比正常细胞更依赖于PARP的修复功能，因此使得PARP成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。2013年8月7公开的CN103237799，该专利技术由本申请人研发，涉及一系列对PARP酶具有抑制作用的酞嗪-1(2H)-酮衍生物，并且公开了其合成方法：其中步骤2采用三氟乙酸脱保护，生成的上述中间体(Ⅱ)为三氟乙酸盐，性状为油状物，较难纯化及质量控制，造成上述反应式中所得化合物B的纯度和收率较低，并且不利用工业化生产。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种抑制PARP活性而改善疾病方面药物的制备方法及其中间体，所获得的抑制PARP活性而改善疾病方面的药物化合物纯度和收率都较高，更适用于工业化生产。本专利技术的第一专利技术目的，提供了一种抑制PARP活性而改善疾病方面的药物化合物A的制备方法，反应流程如下：本专利技术所述化合物A的制备方法，其中，R1和R2各自独立地为氢或卤素；R为甲基、三氟甲基、(叔丁基)、(环己基)、(2-呋喃基)或(苯基)；杂环基为所述R1优选为氟或氯。所述R2优选为氢。所述R1优选位于苄基的亚甲基的对位。本专利技术所述化合物A的制备方法，包含以下步骤：步骤(1)将式II化合物与HCl反应生成式I化合物；所述式I化合物以固体形式存在于反应混合物中，且易通过多孔性介质分离；步骤(2)将所得式I化合物与化合物B反应生成化合物A；其中M为氢、钾、锂、钠或铵，优选钠。式I化合物或式II化合物中，R1、R2和杂环基的定义同前所述。在一优选实施方案中，步骤(1)包括下列步骤：有机溶剂中，将式II化合物和HCl进行反应，制得式I化合物。优选地将式II化合物与有机溶剂混合，然后在10-40℃(例如10℃，15℃或25℃)下，再与HCl混合，进行反应，得到式I化合物。其中，加入HCl的物质的量可为式II化合物物质的量的5-20倍，优选8-15倍；进一步优选为8-12倍。步骤(1)中，所述反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述后处理的操作可为本领域此类反应常规的后处理方法。本专利技术优选包括下列步骤：将反应结束后的反应液，进行固液分离(所述固液分离的操作优选过滤)，滤饼干燥(优选在恒温50℃干燥至恒重)，得到式I化合物。在所述固液分离的操作之后，优选进一步包括洗涤(所述洗涤溶剂优选反应溶剂)的操作。在另一优选实施方案中，步骤(1)包括下列步骤：将式II化合物溶于有机溶剂中，控温在10-40℃下加入式II化合物的5-20倍物质的量的HCl，搅拌，反应2-24小时，过滤，干燥得到固体。在一优选实施方案中，所述步骤(1)中的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选为C1-5醇(例如：甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、C3-6酮(例如：丙酮和/或丁酮)、二氧六环和甲苯中的一种或多种，更优选为乙酸乙酯、丁酮或异丙醇。所述有机溶剂的用量可不作具体限定，只要能够使式II化合物完全溶解即可。在一优选实施方案中，加入HCl的物质的量为式II化合物物质的量的8-15倍；进一步优选为8-12倍。所述HCl可以为氯化氢气体或盐酸水溶液。所述盐酸水溶液的摩尔浓度可为本领域此类反应常规的摩尔浓度，优选为2～12mol/L(2～12N)，进一步优选为6～12mol/L(6～12N)。所述步骤(1)的反应温度可为本领域此类反应常规的温度，优选10-40℃，例如20℃、25℃或40℃。所述步骤(1)的反应进程可采用本领域常规的检测方法进行检测，一般以式II化合物消失时作为反应终点。所述反应时间优选2-24小时，例如2小时、10小时或20小时。在一优选实施方案中，步骤(2)包括下列步骤：有机溶剂中，在缩合剂的作用下，将式I化合物和化合物B进行反应，制得化合物A。步骤(2)中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规有机溶剂，优选卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷。所述有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。式I化合物和化合物B的用量可为本领域此类反应常规的用量，二者物质的量比优选1:1-2:1。所述反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选10-30℃，例如15-25℃。所述反应的进程可采用本领域常规的检测方法进行监测，一般以式I化合物消失时作为反应的终点。所述反应的时间优选2-8小时，例如2、4、5或8小时。在一优选实施方案中，步骤(2)包括下列步骤：将式I化合物和有机溶剂混合后，再加入缩合剂和化合物B，进行反应，制得式A化合物。步骤(2)反应结束后，还可进一步包括下列操作：将反应结束后的反应液与水混合，过滤，后处理(例如将滤液静置分层，将有机相洗涤干燥)，浓缩(优选减压浓缩)得到化合物A。在另一优选实施方案中，反应步骤(2)包括下列步骤：将步骤(1)所得固体(式I化合物)加入装有二氯甲烷反应容器中，加入缩合剂及化合物B，反应2-8小时，过滤，后处理，浓缩得到化合物A。在一优选实施方案中，所述缩合剂可为本领域此类反应常规的缩合剂，优选为HOBT(1-羟基苯并三唑)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)、或者HOBT与EDCI组成的混合体系。所述缩合剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，优选其与式I化合物的物质的量比为1:1-5:1。在一优选实施方案中，所述缩合剂为HOBT与EDCI组成的混合体系，所述HOBT与EDCI的物质的量比为1:0.8-1:1.5。所述化合物A最佳地为如下任一结构：本专利技术第二专利技术目的，提供了一种式I化合物(其中式I化合物可以为用于制备抑制PARP活性而改善疾病方面的药物的中间体)：其中，R1、R2和杂环基的定义同前所述。所述式I最佳地为如下任一结构：本专利技术第三专利技术目的，提供了一种式I化合物的制备方法，其包括下列步骤：将式II与盐酸反应生成式I化合物；所述式I化合物以固体形式存在于反应混合物中，且易通过多孔性介质分离；其中，R1、R2和杂环基的定义同前所述。其中，式I化合物的制备方法中的各条件均同前所述。本专利技术式II化合物可参考CN103237799A实施例所述方法，采用HATU/DIPEA/DMF来制备，但是该方法会产生少量的副产物四甲基脲较难分离或去除。为了克服该问题，本专利技术中式II化合物的制备优选包括下列步骤：在缩合剂和缚酸剂的作用下，将式III化合物和化合物C进行反应，制得式II化合物；其中所述缩合剂为HOBT(1-羟基苯并三唑)、或者HOBT与EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)组成的混合体系；所述式III化学结构式为：所述化合物C为R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制PARP活性的化合物A的制备方法，

【技术特征摘要】
2017.04.21 CN 201710263433X1.一种抑制PARP活性的化合物A的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：(1)将式II化合物与HCl反应生成式I化合物(2)将所得式I化合物与化合物B反应生成化合物A；其中M为氢、钾、锂、钠或铵；式I化合物、式II化合物和化合物A中，R1和R2各自独立地为氢或卤素；R为甲基、三氟甲基、杂环基2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括下列步骤：有机溶剂中，将式II化合物和HCl进行反应，制得式I化合物；步骤(1)优选包括下列步骤：将式II化合物与有机溶剂混合，然后在10-40℃下，再与HCl混合，进行反应，得到式I化合物；或者，步骤(2)包括下列步骤：有机溶剂中，在缩合剂的作用下，将式I化合物和化合物B进行反应，制得化合物A；步骤(2)优选包括下列步骤：将式I化合物和有机溶剂混合后，再加入缩合剂和化合物B，进行反应，制得式A化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，加入HCl的物质的量为式II化合物物质的量的5-20倍、8-15倍或8-12倍；和/或，步骤(1)中，所述有机溶剂为C1-5醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、C3-6酮、二氧六环和甲苯中的一种或多种，优选乙酸乙酯、丁酮或异丙醇；和/或，步骤(1)中，所述HCl为氯化氢气体或盐酸水溶液；所述盐酸水溶液的摩尔浓度优选为2～12mol/L，进一步优选为6～12mol/L；和/或，步骤(1)中的反应温度为10-40℃；和/或，步骤(1)中，所述反应结束后，还可进一步包含后处理的操作，所述后处理的操作包括下列步骤：将反应结束后的反应液，进行固液分离，滤饼干燥，得到式I化合物；和/或，步骤(2)中，所述有机溶剂为卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷；和/或，步骤(2)中，式I化合物和化合物B的物质的量比为1:1-2:1；和/或，步骤(2)中，当存在缩合剂时，所述缩合剂为HOBT、EDCI、或者HOBT与EDCI组成的混合体系；当所述缩合剂为HOBT与EDCI组成的混合体系，所述HOBT与EDCI的物质的量比为1:0.8-1:1.5；和/或，步骤(2)中，当存在缩合剂时，所述缩合剂与式I化合物的物质的量比为1:1-5:1；和/或，步骤(2)中，所述反应的温度为10-30℃；和/或，步骤(2)中，步骤(2)反应结束后，还进一步包括下列操作：将反应结束后的反应液与水混合，过滤，后处理，浓缩得到化合物A。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括下列步骤：将式II化合物溶于有机溶剂中，控温在10-40℃下加入式II化合物的5-20倍物质的量的HCl，搅拌，反应2-24小时，过滤，干燥得到固体；或者，所述步骤(2)包括下列步骤：将步骤(1)所得固体加入装有二氯甲烷反应容器中，加入缩合剂及化合物B，反应2-8h，...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡鸿飞，焦育红，金远锋，祝盼虎，蔡群芳，李必文，钟万德，翁玉芳，
申请(专利权)人：上海迪诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31