一种4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法。

技术介绍

[0002]4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(I)是重要的中间体，可用于与硼试剂、锌试剂、铝试剂等进行1,4-共轭加成反应，是合成手性的哌啶酮的重要原料。I在含哌啶类生物碱、药物分子的合成中应用广泛，具有着广阔的市场前景。
[0003]4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(I)报道的合成工艺有下述几种：
[0004]Chem.Commun.2005,1711-1713报道了一种从4-甲氧基吡啶(II)制备I的方法，II经三(异丙氧基)硼氢化钾还原，与BOC-酸酐反应，酸性条件下脱甲基，得到I，总收率41％，反应式如下：
[0005][0006]试剂和条件：a)K(i-PrO)3BH,THF,i-PrOH；b)(Boc)2O；c)10％HCl,41％for3 steps.
[0007]该方法中所用的三(异丙氧基)硼氢化钾活性较高，使用时需从硼酸三异丙酯和氢化钾原位制备。氢化钾活性较高，受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸，大量使用时危险性较大。因此，该方法不适于大规模制备I。
[0008]J.Am.Chem.Soc.2011,133,14566-14569报道了一种从N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(III)在钯催化剂作用下，由氧气氧化制备I的方法，反应式如下：
[0009][0010]试剂和条件：5mol％Pd(CF3CO2)2,O2,DMSO,80℃,48h,72％.
[0011]该方法中，使用氧气(O2)作为氧化剂，氧气与有机物接触有潜在爆炸风险。反应中使用的三氟乙酸钯催化剂价格较高，该反应时间较长(需要48小时)，产物需要经过柱层析纯化。因此，该方法不适于大规模制备I。
[0012]公开号为CN106631992A的中国专利公开了一种从N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(III)制备I的工艺。该工艺中，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(III)与单质卤素在碱性条件下反应得到3-羟基-4，4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(IV)，IV经过羟基活化和消除得到4，4-二甲氧
基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(V)，V脱保护得到I，反应式如下：
[0013][0014]试剂和条件：a)I2,KOH,MeOH,60％；b)i.(CF3SO2)2O,pyridine,CH2Cl2；ii.NaOMe,toluene,50℃,90％；c)p-TsOH,acetone,40％.
[0015]虽然该工艺从III制备I的反应条件温和，但是该过程制备I需要4步反应，总收率低，只达到22％，不适于规模化生产。

技术实现思路

[0016]因此，本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术中的4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备路线长、收率低、产物分离纯化困难或者使用高危险性原料试剂缺陷，从而提供一种4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法，通过一步反应即可快速、高效地获得4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
[0017]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：
[0018]将3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(VI)溶于溶剂中，加入碱，反应后得到4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(I)；
[0019]反应式为：
[0020][0021]优选地，所述反应温度为60-180℃，所述反应时间为0.5-1h。
[0022]优选地，所述反应温度为80-110℃，所述反应时间为0.5-1h。
[0023]优选地，所述3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和碱的摩尔比为1:0.1-1:8。
[0024]优选地，所述3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和碱的摩尔比为1:1-1:3。
[0025]优选地，所述的碱为溴化锂、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的至少一种，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DME)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的至少一种。
[0026]优选地，所述的碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)中的至少一种，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环或乙腈中的至少一种。
[0027]本专利技术技术方案，具有如下优点：
[0028]1.本专利技术提供的4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法，所用的原
料3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯、溴化锂、碳酸锂等来源广泛，廉价易得，仅需一步反应即可快速、高效地得到4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
[0029]2.本专利技术提供的4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法，反应时间短，条件温和，操作简便，收率高，产物无需柱层析纯化，适宜大规模生产。
附图说明
[0030]为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0031]图1是本专利技术实施例1得到的4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的1H NMR图。
具体实施方式
[0032]提供下述实施例是为了更好地进一步理解本专利技术，并不局限于所述最佳实施方式，不对本专利技术的内容和保护范围构成限制，任何人在本专利技术的启示下或是将本专利技术与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本专利技术相同或相近似的产品，均落在本专利技术的保护范围之内。
[0033]实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
[0034]实施例1
[0035]将3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(VI)(32.00g,0.115mol,1.0equiv.)溶于200mL DMF中，加入LiBr(16.99g,0.196mol,1.7equiv.)和碳酸锂(21.24g,0.288mol,2.5equiv.)，在90℃下搅拌反应0.5h，TLC检测反应完全。反应降至室温，倒入2L水中，乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(300mL*3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物，放置一段时间后变成固体，正庚烷打浆本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，加入碱，反应后得到4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；反应式为：2.根据权利要求1所述的4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述反应温度为60-180℃，所述反应时间为0.5-1h。3.根据权利要求1所述的4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述反应温度为80-110℃，所述反应时间为0.5-1h。4.根据权利要求1～3任一项所述的4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和碱的摩尔比为1:0.1-1:8。5.根据权利要求1～3任一项所述的4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和碱的摩尔比为1:1-1:3。6.根据权利要求1～4任一项所述的4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的碱为溴化锂、碳酸锂、碳酸钠、碳酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘国骏，李健，
申请(专利权)人：南京合巨药业有限公司，
类型：发明
国别省市：