辛伐他汀片剂的制备方法及其所得辛伐他汀片剂技术

本发明专利技术公开了一种辛伐他汀片剂的制备方法，步骤包括：将辛伐他汀进行气流粉碎，得到辛伐他汀超微粉；将辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉粉碎，过筛；将粉碎混合物与填充剂一起沸腾制粒，喷雾干燥；将颗粒与药用辅料混合，压制成片芯；将片芯进行薄膜包衣，得到辛伐他汀片剂。本发明专利技术采用微粉化技术，使得辛伐他汀的粒径和比表面积得到很大的改善，有利于提高辛伐他汀片的体外溶出度及溶出度的均匀性；采用的预胶化淀粉可以同时用作填充剂和粘合剂，不需要添加任何抗氧化剂、致酸剂等，不会引入新的杂质，所得辛伐他汀片剂杂质含量低，辛伐他汀片剂检测合格，具有较好的稳定性，而且本发明专利技术工艺操作简单，生产过程易于控制，可以实现大批量连续生产。

Preparation of simvastatin tablets and simvastatin tablets

【技术实现步骤摘要】
辛伐他汀片剂的制备方法及其所得辛伐他汀片剂
本专利技术属于医药
，特别是关于一种辛伐他汀片剂的制备方法及其所得辛伐他汀片剂。
技术介绍
辛伐他汀的化学名称为：[1S-[1a,3a,7b(2S*,4S*)8ab]]-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基-2,2-二甲基丁酸酯，用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。辛伐他汀用作羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。文献资料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中总胆固醇(TC)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。目前，辛伐他汀片为治疗高血脂的首选药物之一，原研厂家为默沙东，商品名为舒降之(规格有5mg、10mg、20mg、40mg多种规格)，国内外生产厂家很多。因为辛伐他汀原料易降解，市售制剂产品处方中普遍含有丁基羟基茴香醚(BHA)(抗氧化剂)、抗坏血酸(抗氧化剂)和一水柠檬酸(致酸剂)等组分。其中，抗坏血酸不稳定，遇光照和湿热后易氧化变质，产生黄色物质；柠檬酸吸湿性强且长期使用会刺激人体胃肠道；丁基羟基茴香醚无药用级且食品中的限度为不大于0.2％，这是因为该物质有一定的致癌风险，并且在实践中发现：上述物质抗丁基羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸(抗氧化剂)和一水柠檬酸(致酸剂)易引入新的杂质，从而导致有关物质检测不合格。现有技术中，专利文献CN106727398B公开了一种辛伐他汀片剂，其采用固体分散体技术溶解分散原料，然后再在空白片上包衣制得，以此解决辛伐他汀片的稳定性问题；但是，因为辛伐他汀不耐湿热，而该项专利在包衣过程既要维持温度，又要尽量减少包衣操作时间，难以实现大批量连续生产，同时由于活性成分在包衣层，这对产品包装的遮光、防潮性能有较高的要求，无疑增加了生产成本。专利CN105106198B公开了一种高稳定性的辛伐他汀片及其制备方法，其采取在处方中加入抗氧剂丁羟基茴香醚，并采取湿法制粒低温干燥的方式来获得高稳定性的辛伐他汀片剂；但是，丁羟基茴香醚(BHA)在2B类致癌物清单中，对人体有害，采取湿法制粒，低温和高温分别烘干的方式，工艺操作复杂，操作落后，占用设备较多，且因有无水乙醇，需设置防爆区域，整体而言不利于生产过程的控制。公开于该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种辛伐他汀片剂的制备方法，其能够解决现有技术存在的辅料添加过多且有害、产品稳定性差、工艺操作复杂、生产过程不易控制、难以实现大批量连续生产、生产成本高的问题。为实现上述目的，本专利技术提供了一种辛伐他汀片剂的制备方法，其特征在于，步骤包括：(1)将辛伐他汀进行气流粉碎，得到辛伐他汀超微粉；(2)将辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉粉碎，过筛；(3)将步骤(2)得到的粉碎混合物与填充剂一起沸腾制粒，喷雾干燥；(4)将步骤(3)得到的颗粒与药用辅料混合，压制成片芯；以及(5)将步骤(4)所得片芯进行薄膜包衣，得到辛伐他汀片剂。上述步骤(1)中，将辛伐他汀微粉化处理后能够显著提高粉体的粒度和比表面积，有利于提高辛伐他汀片的体外溶出度及溶出度的均匀性，有利于辛伐他汀片的吸收及提高生物利用度。上述步骤(2)中，采用粉碎可使得辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉初步混合，该步骤减少原料粉碎过程中的物料损耗，同时起到一个简单的等量递增混合的作用，更有利于颗粒的含量均一性。在一优选的实施方式中，上述步骤(1)中，所述辛伐他汀超微粉的比表面积≥1900m2/kg，Dv(50)≤4.6um，Dv(90)≤12um。在一优选的实施方式中，上述步骤(2)中，采用自冷式无尘粉碎机进行粉碎；优选的，所述过筛所用筛网目数为80-120目，更优选的为100目。在一优选的实施方式中，上述步骤(2)中，所述辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉先按照等体积递增混合法进行混合，再进行粉碎；优选的，等体积递增混合次数为1-3次。上述等体积递增混合的优点就是能够保证物料之间混合的均匀性，防止物料混合不均匀。在一优选的实施方式中，上述步骤(3)中，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或多种中的一种或多种。在一优选的实施方式中，上述步骤(3)中，沸腾制粒的步骤包括：将步骤(2)得到的粉碎混合物与填充剂在沸腾干燥制粒机内混合，混合均匀后喷浆进行沸腾制粒，所述喷浆喷入的是预胶化淀粉。在一优选的实施方式中，上述在沸腾制粒的过程中，喷浆速度60-80rpm/min，干燥温度40-60℃；优选的，喷浆速度是60rpm/min，干燥温度是45-50℃；优选的，步骤(3)所得颗粒的干燥失重≤5.0％。在一优选的实施方式中，上述步骤(3)中，在所述喷雾干燥之后还包括将颗粒过筛网的步骤；优选的，过筛网后获得的颗粒粒径为16-80目；更优选的，过筛网后获得的颗粒粒径为40-80目。在一优选的实施方式中，上述步骤(4)中，所述药用辅料与辛伐他汀的质量比为1:1-9:1；优选的，所述药用辅料包括润滑剂和/或崩解剂；优选的，所述润滑剂选自硬脂酸盐、二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸、硅酸盐中的任一种或多种，所述崩解剂选自中的任一种或多种#。本专利技术的另一目的在于提供一种由以上任意一种制备方法制得的辛伐他汀片剂。与现有技术相比，本专利技术具体如下优点：(1)本专利技术采用微粉化技术对辛伐他汀进行微粉化处理，使得辛伐他汀的粒径和比表面积得到很大的改善，有利于提高辛伐他汀片的体外溶出度及溶出度的均匀性，还有利于辛伐他汀片的吸收及提高生物利用度，解决了辛伐他汀片剂溶出度低的问题。(2)本专利技术在制备辛伐他汀片剂的过程中，采用的预胶化淀粉可以同时用作填充剂和粘合剂，添加的辅料很少，不需要添加任何抗氧化剂如具有致癌风险的丁基羟基茴香醚(BHA)、维生素C，也不需要添加致酸剂如激人体胃肠道的柠檬酸；如果添加抗氧化剂、润湿剂、致酸剂等，反而会引入新的杂质；因此，所得辛伐他汀片剂最大杂质含量很低，仅为0.12％，总杂质含量也很低，仅为0.28％，二者均低于现有添加抗氧化剂、致酸剂等所得的辛伐他汀片剂，从而使所得辛伐他汀片剂检测合格。(3)相比采用本专利技术的制备方法但是添加了润湿剂乙醇二所得的片剂，本专利技术制备的药品经过180天加速试验后，其单杂含量仅提高了0.03％，单杂含量几乎没有变化，而且辛伐他汀含量和溶出度几乎没有变化，所得片剂的稳定性好，具有较好的溶出度，有效地解决了辛伐他汀片剂溶出度及稳定性方面的问题，从而也说明采用本专利技术提供的辛伐他汀片制备方法，在制备过程中无需添加抗氧化剂、致酸剂、润湿剂等，不会引入新的杂质的同时，还节约了生产原料。(4)本专利技术将辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉先按照等体积递增混合法进行混合，能够保证物料之间混合的均匀性，防止物料混合不均匀。(5)本专利技术采用原辅料相容性较好的辅料来设计处方，制备工艺则选用一步制粒的方式进行制粒，这样做的好处就是混合、制粒、干燥在一个设备中就本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种辛伐他汀片剂的制备方法，其特征在于，步骤包括：(1)将辛伐他汀进行气流粉碎，得到辛伐他汀超微粉；(2)将辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉粉碎，过筛；(3)将步骤(2)得到的粉碎混合物与填充剂一起沸腾制粒，喷雾干燥；(4)将步骤(3)得到的颗粒与药用辅料混合，压制成片芯；以及(5)将步骤(4)所得片芯进行薄膜包衣，得到辛伐他汀片剂。

【技术特征摘要】
1.一种辛伐他汀片剂的制备方法，其特征在于，步骤包括：(1)将辛伐他汀进行气流粉碎，得到辛伐他汀超微粉；(2)将辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉粉碎，过筛；(3)将步骤(2)得到的粉碎混合物与填充剂一起沸腾制粒，喷雾干燥；(4)将步骤(3)得到的颗粒与药用辅料混合，压制成片芯；以及(5)将步骤(4)所得片芯进行薄膜包衣，得到辛伐他汀片剂。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，采用超音速气流粉碎机将辛伐他汀进行气流粉碎。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述辛伐他汀超微粉的比表面积≥1900m2/kg，Dv(50)≤4.6um，Dv(90)≤12um。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，采用自冷式无尘粉碎机进行粉碎；优选的，所述过筛所用筛网目数为80-120目，更优选的为100目。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述辛伐他汀超微粉与预胶化淀粉先按照等体积递增混合法进行混合，再进行粉碎；优选的，等体积递增混合次数为1-3次。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴严，毛新付，张宏周，窦建华，赵臻，年蓓蕾，陈琦，武妍杰，李青霞，黄鸳鸯，任真，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41