【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过血脑屏障的新的抗人转铁蛋白受体抗体
本专利技术涉及为了使给药于血中而应在中枢神经系统(CNS)中起作用的化合物(蛋白质、低分子化合物等)能够通过血脑屏障而与这些化合物结合、使用的抗人转铁蛋白受体抗体、其制造法及其使用方法。
技术介绍
对除包括脑室周围器官(松果体、脑垂体、最后区等)在内的几个区域以外的大部分脑组织供给血液的毛细血管与存在于肌肉等其它组织中的毛细血管不同，形成其内皮的内皮细胞彼此通过牢固的细胞间接合而紧密结合。因此会妨碍物质从血液向脑部的被动转运，虽然也有例外，但除了脂溶性高的物质或分子量小(200～500道尔顿以下)且在生理pH附近为电中性的物质以外，均难以从毛细血管向脑中迁移。这种通过脑内的毛细血管内皮来限制血液与脑组织液之间的物质交换的机制被称为血脑屏障(Blood-BrainBarrier，BBB)。另外，血脑屏障不仅限制脑的组织液与血液之间的物质交换，而且还限制包括脑和脊髓在内的中枢神经系统的组织液与血液之间的物质交换。由于血脑屏障的存在，中枢神经系统的大部分细胞不会受到血中的激素、淋巴因子等物质的浓度变动等的影响，从而能保持其生化学的...
【技术保护点】
1.一种抗人转铁蛋白受体抗体，其中，在该抗体的重链的可变区中，(a)CDR1含有序列号62或序列号63的氨基酸序列，(b)CDR2含有序列号13或序列号14的氨基酸序列，并且(c)CDR3含有序列号15或序列号16的氨基酸序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.26 JP 2016-2521481.一种抗人转铁蛋白受体抗体，其中，在该抗体的重链的可变区中，(a)CDR1含有序列号62或序列号63的氨基酸序列，(b)CDR2含有序列号13或序列号14的氨基酸序列，并且(c)CDR3含有序列号15或序列号16的氨基酸序列。2.根据权利要求1的抗体，其中，重链的框架区3含有序列号64的氨基酸序列。3.根据权利要求1或2的抗体，其中，在该重链的可变区中，代替CDR2的序列号13或序列号14的氨基酸序列，含有相对于该序列具有80％以上的同源性的氨基酸序列，并且代替CDR3的序列号15或序列号16的氨基酸序列，含有相对于该序列具有80％以上的同源性的氨基酸序列。4.根据权利要求1或2的抗体，其中，在该重链的可变区中，代替CDR2的序列号13或序列号14的氨基酸序列，含有相对于该序列具有90％以上的同源性的氨基酸序列，并且代替CDR3的序列号15或序列号16的氨基酸序列，含有相对于该序列具有90％以上的同源性的氨基酸序列。5.根据权利要求1或2的抗体，其中，在该重链的可变区中，代替(a)CDR1的序列号62或序列号63、(b)CDR2的序列号13或序列号14、(c)CDR3的序列号15或序列号16、以及(d)框架区3的序列号64中的至少1个氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～5个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列，在此，关于CDR1，位于序列号62或序列号63的氨基酸序列的N末端侧起第5位的甲硫氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置，并且关于框架区3，位于序列号64的N末端侧起第17位的亮氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置。6.根据权利要求1或2的抗体，其中，在该重链的可变区中，代替(a)CDR1的序列号62或序列号63、(b)CDR2的序列号13或序列号14、(c)CDR3的序列号15或序列号16、以及(d)框架区3的序列号64中的至少1个氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～3个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列，在此，关于CDR1，位于序列号62或序列号63的氨基酸序列的N末端侧起第5位的甲硫氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置，并且关于框架区3，位于序列号64的N末端侧起第17位的亮氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置。7.根据权利要求2的抗体，其中，该重链的可变区含有序列号65的氨基酸序列。8.根据权利要求7的抗体，其中，在该重链的可变区中，在CDR1的序列号62或序列号63以及框架区3的序列号64的各氨基酸序列以外的部分中，代替该部分，含有与该部分具有80％以上的同源性的氨基酸序列。9.根据权利要求7的抗体，其中，在该重链的可变区中，在CDR1的序列号62或序列号63以及框架区3的序列号64的各氨基酸序列以外的部分中，代替该部分，含有与该部分具有90％以上的同源性的氨基酸序列。10.根据权利要求7的抗体，其中，代替构成该重链的可变区的氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～5个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列，在此，关于CDR1，位于序列号63的氨基酸序列的N末端起第5位的甲硫氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置，并且关于框架区3，位于序列号64的N末端侧起第17位的亮氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置。11.根据权利要求7的抗体，其中，代替构成该重链的可变区的氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～3个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列，在此，关于CDR1，位于序列号63的氨基酸序列的N末端起第5位的甲硫氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置，并且关于框架区3，位于序列号64的N末端侧起第17位的亮氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置。12.根据权利要求7的抗体，其中，该重链含有序列号66或序列号68的氨基酸序列。13.根据权利要求12的抗体，其中，在该重链中，代替CDR1的序列号62或序列号63以及框架区3的序列号64的各氨基酸序列以外的部分，含有相对于该部分具有80％以上的同源性的氨基酸序列。14.根据权利要求12的抗体，其中，在该重链中，代替CDR1的序列号62或序列号63以及框架区3的序列号64的各氨基酸序列以外的部分，含有相对于该部分具有90％以上的同源性的氨基酸序列。15.根据权利要求12的抗体，其中，代替构成该重链的氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～5个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列，在此，关于CDR1，位于序列号63的氨基酸序列的N末端起第5位的甲硫氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置，并且关于框架区3，位于序列号64的N末端侧起第17位的亮氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置。16.根据权利要求12的抗体，其中，代替构成该重链的氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～3个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列，在此，关于CDR1，位于序列号63的氨基酸序列的N末端起第5位的甲硫氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置，并且关于框架区3，位于序列号64的N末端侧起第17位的亮氨酸在改造后的氨基酸序列中也位于相同的位置。17.根据权利要求1～16中任一项的抗体，其中，在该抗体的轻链的可变区中，(a)CDR1含有序列号6或序列号7的氨基酸序列，(b)CDR2含有序列号8或序列号9的氨基酸序列、或者氨基酸序列Lys-Val-Ser，并且(c)CDR3含有序列号10的氨基酸序列。18.根据权利要求17的抗体，其中，在该轻链的可变区中，(a)代替CDR1的序列号6或序列号7的氨基酸序列，含有相对于该序列具有80％以上的同源性的氨基酸序列，(b)代替CDR2的序列号8或序列号9的氨基酸序列、或者氨基酸序列Lys-Val-Ser，含有相对于该序列具有80％以上的同源性的氨基酸序列，并且(c)代替CDR3的序列号10的氨基酸序列，含有相对于该序列具有80％以上的同源性的氨基酸序列。19.根据权利要求17的抗体，其中，在该轻链的可变区中，(a)代替CDR1的序列号6或序列号7的氨基酸序列，含有相对于该序列具有90％以上的同源性的氨基酸序列，(b)代替CDR2的序列号8或序列号9的氨基酸序列、或者氨基酸序列Lys-Val-Ser，含有相对于该序列具有90％以上的同源性的氨基酸序列，并且(c)代替CDR3的序列号10的氨基酸序列，含有相对于该序列具有90％以上的同源性的氨基酸序列。20.根据权利要求17的抗体，其中，在该轻链的可变区中，代替(a)CDR1的序列号6或序列号7、(b)CDR2的序列号8或序列号9、或者氨基酸序列Lys-Val-Ser、以及(c)CDR3的序列号10中的至少1个氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～5个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列。21.根据权利要求17的抗体，其中，在该轻链的可变区中，代替(a)CDR1的序列号6或序列号7、(b)CDR2的序列号8或序列号9、或者氨基酸序列Lys-Val-Ser、以及(c)CDR3的序列号10中的至少1个氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～3个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列。22.根据权利要求1～16中任一项的抗体，其中，该抗体的轻链的可变区含有序列号17、序列号18、序列号19、序列号20、序列号21或序列号22的氨基酸序列。23.根据权利要求22的抗体，其中，代替该轻链的可变区的氨基酸序列，含有相对于该序列具有80％以上的同源性的氨基酸序列。24.根据权利要求22的抗体，其中，代替该轻链的可变区的氨基酸序列，含有相对于该序列具有90％以上的同源性的氨基酸序列。25.根据权利要求22的抗体，其中，代替该轻链的可变区的氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～5个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列。26.根据权利要求22的抗体，其中，代替该轻链的可变区的氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～3个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列。27.根据权利要求1～16中任一项的抗体，其中，该抗体的轻链含有序列号23、序列号25、序列号27或序列号29的氨基酸序列。28.根据权利要求27的抗体，其中，代替该轻链的氨基酸序列，含有相对于该序列具有80％以上的同源性的氨基酸序列。29.根据权利要求27的抗体，其中，代替该轻链的氨基酸序列，含有相对于该序列具有90％以上的同源性的氨基酸序列。30.根据权利要求27的抗体，其中，代替该轻链的氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～5个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列。31.根据权利要求27的抗体，其中，代替该轻链的氨基酸序列，含有相对于该序列进行了1～3个氨基酸的置换、缺失或添加的改造的氨基酸序列。32.根据权利要求1～31中任一项的抗体，其对于人转铁蛋白受体的胞外区和猴转铁蛋白受体的胞外区这两者具有亲和性。33.根据权利要求32的抗体，其与人转铁蛋白受体的胞外区的解离常数为1×10-10M以下，与猴转铁蛋白受体的胞外区的解离常数为1×10-9M以下。34.根据权利要求1～33中任一项的抗体，其为Fab抗体、F(ab’)2抗体或F(ab’)抗体。35.根据权利要求1～33中任一项的抗人转铁蛋白受体抗体，其为选自由scFab、scF(ab’)、scF(ab’)2和scFv组成的组中的单链抗体。36.根据权利要求35的抗体，其中，其轻链和重链通过接头序列而结合。37.根据权利要求36的抗体，其中，在该轻链的C末端侧通过接头序列结合该重链。38.根据权利要求35的抗体，其中，在该重链的C末端侧通过接头序列结合该轻链。39.根据权利要求36～38中任一项的抗体，其中，该接头序列由8～50个氨基酸残基构成。40.根据权利要求39的抗体，其中，该接头序列选自由氨基酸序列Gly-Ser、氨基酸序列Gly-Gly-Ser、氨基酸序列Gly-Gly-Gly、序列号3、序列号4、序列号5的各氨基酸序列、3个序列号...
【专利技术属性】
技术研发人员：园田启之，高桥健一，
申请(专利权)人：JCR制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP
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