具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物及制备法和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物，其结构通式为：

Hydroxypyridinone Derivatives with Azachalcone Structure and Their Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物及制备法和用途
本专利技术涉及一类酪氨酸酶抑制剂及其制备方法，该类化合物为具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物。
技术介绍
酪氨酸酶(Tyrosinase,EC1.14.18.1)又称为多酚氧化酶、儿茶酚氧化酶，是一种结构复杂的多亚基的含铜氧化还原酶。它广泛存在于苹果、蘑菇、人体等动植物中，也存在于微生物特别是霉菌中。酪氨酸酶是生物体中黑色素合成的关键酶和限速酶，其不仅决定着合成黑色素的速率，也标志着黑色素细胞的分化成熟。酪氨酸酶存在于生物系统的各个水平中，它是引起果蔬和水产品褐变的主要酶类，与昆虫的鞣化和发育关系密切，与人体色素性障碍疾病也息息相关。具有良好的酪氨酸酶抑制活性的化合物可有效抑制果蔬及水产品的褐变，昆虫的伤口愈合和发育，减少皮肤色素过度沉积类疾病如黄褐斑、老年斑、雀斑等的发生。因此，酪氨酸酶抑制剂可作为食品保鲜剂、美容增白剂、色素沉积类疾病药物、杀虫剂等广泛应用于食品、化妆品、药品、农业等多个领域。酪氨酸酶抑制剂的研究涉及医学、生物学、农学、药学等多个学科和领域，对于安全、高效的新型酪氨酸酶抑制剂的探索是众多专家学者的重要工作之一。目前，已确定的酪氨酸酶抑制剂数量众多，如植物来源的黄酮醇-山萘酚、熊果苷，微生物发酵产物曲酸，人工合成的氢醌、卡托普利等。但许多抑制剂由于自身缺陷受到了很大的应用限制，如价格较高、毒性较大等。因此，通过研究获得安全、高效、廉价的酪氨酸酶抑制剂是一项具有巨大意义和价值的工作。曲酸，化学名为5-羟基-2-(羟甲基)-4氢-吡喃-4-酮，具有较强的酪氨酸酶抑制活性、抗氧化活性等多种活性，其不仅应用于美白化妆品中，也被用作食品添加剂。因此，通过对曲酸分子的结构修饰，是得到高活性酪氨酸酶抑制剂的一条重要途径。目前现有的由曲酸分子修饰得到的具有较强酪氨酸酶抑制活性的化合物的结构式为：
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种酪氨酸酶抑制剂(即，具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物)及其制备方法，该类化合物具有良好的酪氨酸酶抑制活性。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物(具有酪氨酸酶抑制活性)，其结构通式为：化合物中X为O、N-CnH2n+1(n＝0-12)；R2为H、4-F、2-OH、4-OCH3、3,4-di-OCH3、3,4-di-OH。作为本专利技术的酪氨酸酶抑制剂的改进，其结构式为如下任意一种：本专利技术还同时提供了上述酪氨酸酶抑制剂的制备方法，依次包括以下步骤：1)、将曲酸的5位羟基苄基化，然后与氨水或含不同碳链长度的脂肪胺反应，再经二氧化锰氧化，得到2号位含醛基的化合物4；2)、化合物5经溴代反应后与三苯基膦反应得季膦盐7；3)、季膦盐7与化合物4发生Wittig反应，再经三溴化硼脱保护后得到终产物1---酪氨酸酶抑制剂。本专利技术还同时提供了上述羟基吡啶酮衍生物的用途：用作酪氨酸酶抑制剂。本专利技术的具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物由于具有酪氨酸酶抑制活性，因此能用于化妆品或食品的保鲜。本专利技术的羟基吡啶酮衍生物1n具有比9b更好的单酚酶抑制活性。附图说明下面结合附图对本专利技术的具体实施方式作进一步详细说明。图1为化合物1和曲酸对单酚酶的抑制作用对比图；注：化合物1b,1c,1e,1g,1h,1i,1j,1k,1l,1m,1o均未表现出单酚酶抑制活性。图2为化合物1a、1d和1n对二酚酶的抑制作用对比图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：以曲酸(KojicAcid)为原料合成化合物1(a-o)的路线如Scheme1所示。Scheme1化合物2的合成是以曲酸为原料并按文献报道方法合成(Designandsynthesisofhydroxypyridinone-L-phenylalanineconjugatesaspotentialtyrosinaseinhibitors.JournalofAgriculturalandFoodChemistry2013,61(27),6597-6603)。A、化合物3的合成1)、化合物3a的合成取10g化合物2加入至17mL无水乙醇中，边搅拌边油浴加热回流，之后量取83mL氨水(质量浓度25-28％)注入其中，于60℃反应过夜，用TLC检测反应进程。待反应结束后(反应时间为12小时)，冷却至室温放置，沉淀析出，过滤收集沉淀，然后沉淀用少量(20mL)乙醚洗涤2次，干燥得到产物3a。产率76％。2)、化合物3(b-d)的合成按文献报道方法合成(Designandsynthesisofhydroxypyridinone-L-phenylalanineconjugatesaspotentialtyrosinaseinhibitors.JournalofAgriculturalandFoodChemistry2013,61(27),6597-6603)。B、化合物4的合成称取20mmol化合物2溶于100mL1，4-二氧六环中，再加入0.16mol二氧化锰，此混合体系在搅拌条件下于100℃油浴加热回流反应18h，TLC点板监测反应进程。待反应结束后，抽滤除去二氧化锰，真空干燥后得化合物4e。以化合物3a-3d替代化合物2，按照上述方法进行制备，从而获得对应的化合物4a～4d。C、化合物6的合成取2.0g(0.01mol)化合物5a溶解于6mL氯仿中，并加入溶解有1.7g溴单质(0.01mol)的氯仿(6mL)，振荡加热。反应结束后，混合物在水浴中加热15min，排出大部分溴化氢气体，然后冷却过滤，用乙醚洗涤3次(每次洗涤的用量为10mL)，最后用乙酸重结晶得化合物6a。以化合物5b～5d替代化合物5a，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物6b～6d。注：化合物5a-5d均为常规化合物，例如可购自阿拉丁等试剂公司。D、化合物7的合成分别称取23.36g(93.3mmol)化合物6a与24.50g(93.3mmol)三苯基膦加入至装有150mL二氯甲烷的圆底烧瓶中，于室温搅拌过夜。反应过程中产生大量白色沉淀，抽滤后用适量乙酸乙酯洗涤(2×50mL)，得白色固体7a(46.32g)，产率为97％。以化合物6b～6d替代化合物6a，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物7b～7d。E、化合物8的合成将叔丁醇钾(0.79mmol)加入至溶有化合物7a(0.79mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，搅拌15min作为反应溶液。然后将溶有0.87mmol化合物4b的四氢呋喃(5mL)溶液于0-5℃经注射器滴加于上述反应溶液中，搅拌反应2h。反应用甲醇(4mL)猝灭，并用乙酸(3×10mL)萃取，有机层用盐水(15mL)洗涤，浓缩干燥后得化合物8a。以化合物7b和7i替代化合物7a，化合物4b保持不变，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物8b和8i。以化合物7d和7m～7o替代化合物7a，化合物4a替代化合物4b，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物8d和8m～8o。以化合物7e～7h替代化合物7a，化合物4c替代化合物4b，按照上述方法进行制备，从而获得相应的化合物8e～8h。以化合物7j～7l替代化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物，其特征是结构通式为：

【技术特征摘要】
1.具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物，其特征是结构通式为：结构通式1中：X为O、N-CnH2n+1(n＝0-12)；R2为H、4-F、2-OH、4-OCH3、3,4-di-OCH3、3,4-di-OH。2.根据权利要求1所述的具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物，其特征是结构式为如下任一：3.如权利要求1或2所述的具有氮杂查尔酮结构的羟基吡啶酮衍生物的制备方法，其特征是包括如下步骤：1)、将曲酸的5-位羟基苄基化，然后与氨水...

【专利技术属性】
技术研发人员：周涛，拉图尔·拉维特吉·辛格，陈凯，
申请(专利权)人：浙江工商大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33