吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，还公开了上述化合物或其可药用的盐的制备方法及用途。本发明专利技术的化合物或其可药用的盐毒副作用小，水溶性强，不易产生耐药性，可有效地抑制微管蛋白的聚集，并具有较强的体外及体内抗肿瘤活性，其代谢更为稳定，成药性前景好。本发明专利技术也包括联合应用吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐与TACC3抑制剂有效抑制对微管蛋白耐药的肿瘤细胞活性。

【技术实现步骤摘要】
吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学
，特别涉及吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途。
技术介绍
微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用，因此，微管蛋白是一个非常有前景的新型化疗药物的靶标。微管蛋白抑制剂能阻止肿瘤细胞的过度增殖，是一类重要的抗肿瘤治疗药物。目前，临床上应用的微管抑制剂主要有以紫杉醇为代表的抑制微管蛋白解聚药物及以长春碱类为代表的抑制微管蛋白聚集药物。而这些药物存在毒副作用大、合成难度大、水溶性差、易产生耐药性等缺点。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术目的是提供吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，毒副作用小，水溶性强，不易产生耐药性。本专利技术的另一目的是提供上述化合物或其可药用的盐的制备方法。本专利技术的另一目的是提供一种药物组合物。本专利技术的最后一个目的是提供上述化合物或其可药用的盐在制备治疗包括但不限于肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌或血液癌等疾病的药物中的应用。技术方案：本专利技术提供的具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐：其中，R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基，本专利技术所述低级烷烃为碳原子数为1-6的烷烃；R2选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；R3选自氢、低级烷烃或卤素；R4选自羟基、氨基、卤素、甲氧基、甲硫基、硼酸基、氨基酸、羟甲基或羟乙基；R5选自羟基、氨基、卤素、甲氧基、甲硫基、硼酸基或磷酸酯基；R6选自选自氢、低级烷烃、甲氧基、羟甲基、芳香酰基或脂肪酰基；R7选自选自氢、低级烷烃、甲氧基或卤素；X选自C或N；烯基取代的位置为吲哚3位、4位、5位、6位或7位。进一步地，R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、仲氨基或叔氨基；R2选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、仲氨基或叔氨基；R3选自氢或甲基；R4选自甲氧基；R5选自羟基；R6选自氢、乙酰基、苯甲酰基或羟甲基；R7选自氢；X选自N；烯基取代的位置为吲哚3位、4位或5位。进一步地，所述具有通式I的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为如下任一种：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1--(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲硫基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-3-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-(呋喃-2-甲酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-羟甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-3-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-4-(-1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮盐酸盐，其结构式如下：一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-3中任一项所述的具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及药学上可接受的载体。所述的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐的制备方法，包括如下步骤：(1)(2)其中，(1)2，6-二氯异烟酸与乙基溴化镁反应得到中间体2，6-二氯-4-丙酰基吡啶，2，6-二氯-4-丙酰基吡啶在2-溴乙醇条件下保护酮羰基得到中间体I，中间体I与甲醇钠在80-120℃条件下反应得到中间体II本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐：

【技术特征摘要】
1.具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐：其中，R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；R2选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羧基、仲氨基、叔氨基、羟甲基或醛基；R3选自氢、低级烷烃或卤素；R4选自羟基、氨基、卤素、甲氧基、甲硫基、硼酸基、氨基酸、羟甲基或羟乙基；R5选自羟基、氨基、卤素、甲氧基、甲硫基、硼酸基或磷酸酯基；R6选自选自氢、低级烷烃、甲氧基、羟甲基、芳香酰基或脂肪酰基；R7选自选自氢、低级烷烃、甲氧基或卤素；X选自C或N；烯基取代的位置为吲哚3位、4位、5位、6位或7位。2.权利要求1所述的具有通式I所示结构的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，其中，R1选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、仲氨基或叔氨基；R2选自氢、低级烷烃、羟基、甲氧基、卤素、仲氨基或叔氨基；R3选自氢或甲基；R4选自甲氧基；R5选自羟基；R6选自氢、乙酰基、苯甲酰基或羟甲基；R7选自氢；X选自N；烯基取代的位置为吲哚3位、4位或5位。3.权利要求1所述具有通式I的吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为如下任一种：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烷-2-烯-1-酮，其结构式如下：(E)-1-(2，6-二甲氧基吡啶-...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，徐飞杰，徐盛涛，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32