一种制备1,3-二（1,4-二氮杂环庚烷基）丙烷的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备1,3‑二(1,4‑二氮杂环庚烷基)丙烷的方法，以1,4‑二氮环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯为起始原料，经过亲核取代、磺酸酯化、亲核取代、脱叔丁氧羰基保护反应制得目标化合物；本发明专利技术的目的在于首次提供了一种高纯度、高收率的制备1,3‑二(1,4‑二氮杂环庚烷基)丙烷的方法；本发明专利技术为1,3‑二(1,4‑二氮杂环庚烷基)丙烷及其类似物提供了一种较好的合成制备方法，1,3‑二(1,4‑二氮杂环庚烷基)丙烷及其类似物可以在仿制药研发过程中作为重要医药化工中间体或相关杂质对照品研究。

【技术实现步骤摘要】
一种制备1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的方法
本专利技术属于医药
，涉及一种高哌嗪衍生物即1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的制备方法。
技术介绍
高哌嗪又称1,4-二氮环庚烷，它是一种重要的医药化工中间体，在多个药物结构中作为重要片段发挥药物的药理作用。本专利技术所涉及的高哌嗪衍生物即1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷其结构如下所示，目前1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的制备方法未见有文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高纯度、高收率的制备1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的方法。本专利技术1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的制备方法可用如下化学反应式来表示：本专利技术提供了一种制备1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的方法，其特征在于：以1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯为起始原料，经过以下步骤制得：(1)亲核取代：1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯与3-溴-1-丙醇在碱的作用下发生亲核取代反应；(2)磺酸酯化：4-(3-羟丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯与甲磺酰氯成脂反应；(3)亲核取代：1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯与4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯在碱的作用下发生亲核取代；(4)脱叔丁氧羰基保护：4,4'-(丙烷-1,3-二基)二(1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸)二叔丁酯在三氟乙酸的作用下脱除叔丁氧羰基反应制得目标化合物。所述的制备1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的方法，其特征在于：所述的亲核取代反应中：所选溶剂为乙醇、乙腈；所选缚酸剂碱为碳酸钾、碳酸钠；反应温度为50～100℃；1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯与3-溴-1-丙醇及缚酸剂碱之间的用量摩尔比为1：1.1：1.5。所述的制备1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的方法，其特征在于：所述的磺酸脂化反应中：所选溶剂为氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺；所选缚酸剂碱为氢氧化钠、碳酸钾；4-(3-羟丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯与甲磺酰氯及缚酸剂之间的用量摩尔比为1：1：2。所述的制备1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的方法，其特征在于：所述的亲核取代反应中：所选溶剂为：氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺；所选碱为：碳酸钾；1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯与4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯之间的用量摩尔比为1：1。所述的制备1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的方法，其特征在于：所述的脱叔丁氧羰基反应中：所选溶剂为：氯仿、二氯甲烷、乙腈；所选酸为三氟乙酸；4,4'-(丙烷-1,3-二基)二(1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸)二叔丁酯在三氟乙酸之间的用量摩尔比为1:10。本专利技术的目的在于首次提供了一种高纯度、高收率的制备1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的方法。本专利技术为1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷及其类似物提供了一种较好的合成制备方法，1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷及其类似物可以在仿制药研发过程中作为重要医药化工中间体或相关杂质对照品研究。具体实施方式通过下述实例将有助于理解本专利技术。本专利技术所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、BrukerARX-600傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由BrukeeEsqure2000、SHimadzuGCMS-QP5050A型质谱仪测定。实施例1：取2L四口玻璃反应瓶，装置机械搅拌、回流冷凝管，加入1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯100g，加入乙腈1000mL，搅拌下加入溴丙醇76.4g，加入无水碳酸钾103.7g，升温至80℃回流，回流反应5h；TLC检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤液浓缩得无色油状物，加入1000mL乙酸乙酯，用1000mL蒸馏水分多次洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得无色油状物130g4-(3-羟丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。取250四口玻璃反应瓶，加入搅拌子，加入4-(3-羟丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯11g，加入氯仿200mL，加入无水碳酸钾，在冰浴下缓慢加入甲磺酰氯4.9g，加完后缓慢升至室温反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，无需处理准备进行下一步反应。向反应瓶中缓慢加入1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯8.6g，加完后升至80℃反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，过滤固体，溶液浓缩得油状物，经柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)分离得到4,4'-(丙-1,3-二基)二(1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯)二叔丁酯4.7g。将4,4'-(丙-1,3-二基)二(1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯)二叔丁酯加入到100ml反应瓶中，加入乙腈30ml，室温搅拌下缓慢加入三氟乙酸15mL，加完后继续室温反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，减压浓缩得油状物，用40％氢氧化钠调PH为13，将上述溶液过碱性树脂柱得到滤液，将滤液再过酸性树脂柱，产物吸附在酸性树脂柱上，分3次加入氨水300mL，收集滤液，滤液浓缩得透明油状物。ESI-MSm/z＝241.3([M+H]+)；1H-NMR(D2O，600MHz)：δppm：3.38～3.43(m，4H)、2.93～2.98(m，4H)、2.64～2.79(m，8H)、2.45～2.52(m，4H)、1.96(s，1H)、1.88(s，1H)、1.78～1.84(m，4H)、1.66～1.73(m，2H)。实施例2：取2L四口玻璃反应瓶，装置机械搅拌、回流冷凝管，加入1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯100g，加入乙腈1000mL，搅拌下加入溴丙醇76.4g，加入无水碳酸钾103.7g，升温至50℃反应5h；TLC检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤液浓缩得无色油状物，加入1000mL乙酸乙酯，用1000mL蒸馏水分多次洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得无色油状物120g4-(3-羟丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。取250四口玻璃反应瓶，加入搅拌子，加入4-(3-羟丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯11g，加入无水乙腈200mL，加入无水碳酸钾，在冰浴下缓慢加入甲磺酰氯4.9g，加完后缓慢升至室温反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，无需处理准备进行下一步反应。向反应瓶中缓慢加入1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯8.6g，加完后升至80℃反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，过滤固体，溶液浓缩得油状物，经柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)分离得到4,4'-(丙-1,3-二基)二(1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯)二叔丁酯4.2g。将4,4'-(丙-1,3-二基)二(1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯)二叔丁酯加入到100ml反应瓶中，加入二氯甲烷30ml，室温搅拌下缓慢加入三氟乙酸15mL，加完后继续室温反应；TLC检测反应完后，停止搅拌，减压浓缩得油状物，用40％氢氧化钠调PH为13，将上述溶液过碱性树脂柱得到滤液，将滤液再过酸性树脂柱，产物吸附在酸性树脂柱上，分3次加入氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备1,3‑二(1,4‑二氮杂环庚烷基)丙烷的方法，其特征在于：以1,4‑二氮环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯为起始原料，经过以下步骤制得：(1)亲核取代：1,4‑二氮环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯与3‑溴‑1‑丙醇在碱的作用下发生亲核取代反应；(2)磺酸酯化：4‑(3‑羟丙基)‑1,4‑二氮杂环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯与甲磺酰氯成脂反应；(3)亲核取代：1,4‑二氮环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯与4‑(3‑((甲基磺酰基)氧基)丙基)‑1,4‑二氮杂环庚烷‑1‑羧酸叔丁酯在碱的作用下发生亲核取代；(4)脱叔丁氧羰基保护：4,4'‑(丙烷‑1,3‑二基)二(1,4‑二氮杂环庚烷‑1‑羧酸)二叔丁酯在三氟乙酸的作用下脱除叔丁氧羰基反应制得目标化合物。

【技术特征摘要】
1.一种制备1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的方法，其特征在于：以1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯为起始原料，经过以下步骤制得：(1)亲核取代：1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯与3-溴-1-丙醇在碱的作用下发生亲核取代反应；(2)磺酸酯化：4-(3-羟丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯与甲磺酰氯成脂反应；(3)亲核取代：1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯与4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯在碱的作用下发生亲核取代；(4)脱叔丁氧羰基保护：4,4'-(丙烷-1,3-二基)二(1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸)二叔丁酯在三氟乙酸的作用下脱除叔丁氧羰基反应制得目标化合物。2.根据权利要求1所述的制备1,3-二(1,4-二氮杂环庚烷基)丙烷的方法，其特征在于：所述的亲核取代反应中：所选溶剂为乙醇、乙腈；所选缚酸剂碱为碳酸钾、碳酸钠；反应温度为50～100℃；1,4-二氮环庚烷-1-羧酸叔丁酯与3-溴-1-丙醇及缚酸剂碱之间的用量摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐启乐，郑忠辉，刘胜高，朱笑怡，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37