一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，涉及医药化工技术领域，包括以下步骤：以哌嗪和邻二卤代苯为原料，在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生缩合反应，生成1,2‑二(哌嗪‑1‑基)苯。本发明专利技术原料易得，工艺简单，目标产物的收率高，纯度高，可以用于氢溴酸沃替西汀生产中的杂质定性和定量分析，从而可以提高氢溴酸沃替西汀的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。

A Method for the Synthesis of Impurities in Votixetine Hydrobromide

The invention discloses a method for synthesizing the impurities of vorticetine hydrobromide, which relates to the technical field of pharmaceutical and chemical industry. The method comprises the following steps: using piperazine and o-dihalogenated benzene as raw materials, condensation reaction occurs under the action of palladium (triphenylphosphine) catalyst, and 1,2 (piperazine 1) benzene is produced. The method has the advantages of easy availability of raw materials, simple process, high yield and high purity, and can be used for qualitative and quantitative analysis of impurities in the production of vorticetine hydrobromide, thereby improving the quality standard of vorticetine hydrobromide and providing important guiding significance for safe medication.

【技术实现步骤摘要】
一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法
本专利技术涉及医药化工
，尤其涉及一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法。
技术介绍
氢溴酸沃替西汀(Vortioxetinehydrobromide)，化学名：1-[2-(2,4-二甲基-苯巯基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐，由日本武田药品工业株式会社和丹麦灵北制药有限公司联合研制，于2013年10月在欧洲上市，用于治疗成人重度抑郁症。其化学结构式如下：氢溴酸沃替西汀被认为是一种新型多模型抗抑郁药物，体外研究表明，其具有可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受体，激活5-HT1A受体，部分激活5-HT1B受体及抑制5-HT的转运的功能，是第一个具备多种药效活性的抗抑郁药物。氢溴酸沃替西汀合成的关键在于其杂质的控制，因此氢溴酸沃替西汀的杂质合成研究具有重要意义。1,2-二(哌嗪-1-基)苯是氢溴酸沃替西汀生产制备过程中产生的杂质。其结构式如下：目前，国内外对其合成报道较少。因此，提供一种简便高效的该氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，研究意义重大，可以用于氢溴酸沃替西汀生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高氢溴酸沃替西汀的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，原料易得，工艺简单，产品收率高。本专利技术提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，包括以下步骤：以哌嗪(式Ⅱ)和邻二卤代苯(式Ⅲ)为原料，在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生缩合反应，生成1,2-二(哌嗪-1-基)苯(式I)，合成路线如下：其中，邻二卤代苯(式Ⅲ)中的X1＝Cl、Br或I，X2＝Cl、Br或I。优选地，具体步骤如下：将催化剂四(三苯基膦)钯和缚酸剂加入有机溶剂中，通入氮气，然后加入哌嗪和邻二卤代苯，在氮气保护下，升温回流发生缩合反应，反应完毕后洗涤、浓缩干燥，采用柱层析纯化，即得1,2-二(哌嗪-1-基)苯。优选地，缩合反应所用的缚酸剂为三乙胺、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钾中的任意一种，优选叔丁醇钠。优选地，缩合反应所用的有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的的任意一种，优选甲苯。优选地，邻二卤代苯与缚酸剂的摩尔比为1：2-5，优选1：3-4。优选地，邻二卤代苯与哌嗪的摩尔比为1：2-4，优选1：2-2.5。优选地，缩合反应的反应时间为升温回流反应5-8h。优选地，采用柱层析对1,2-二(哌嗪-1-基)苯进行纯化，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。有益效果：本专利技术提出了一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，是以哌嗪和邻二卤代苯为原料，并以四(三苯基膦)钯为催化剂，在该催化剂的作用下发生缩合反应生成1,2-二(哌嗪-1-基)苯，其反应收率高，而采用Cu、CuI、醋酸钯等作为催化剂，1,2-二(哌嗪-1-基)苯的得率分别为0％、0％和低于5％。本专利技术中原料易得，工艺简单，目标产物的收率高，纯度高，可以用于氢溴酸沃替西汀生产中的杂质定性和定量分析，从而可以提高氢溴酸沃替西汀的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。具体实施方式实施例本专利技术提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，合成路线如下：其中，邻二卤代苯(式Ⅲ)中的X1＝Cl、Br或I，X2＝Cl、Br或I。包括以下步骤：以哌嗪(式Ⅱ)和邻二卤代苯(式Ⅲ)为原料，在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生缩合反应，生成1,2-二(哌嗪-1-基)苯(式I)。下面，通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例1本专利技术提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，步骤如下：向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯，7.15g三乙胺，200ml甲苯，通N2保护，室温搅拌10min；将6.09g(70.7mmol)哌嗪，10g(35.3mmol)邻溴碘苯溶于20ml甲苯，滴加至三口瓶中，在N2保护下，升温回流5h，降温至室温，加100ml水，搅拌15min，过滤，滤液分去水层，加15％氯化钠溶液洗涤两次，有机层加无水硫酸钠干燥，旋干。通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(I)，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。经计算，反应的收率：77.5％，纯度：96.2％。实施例2本专利技术提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，步骤如下：向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯，16.9g叔丁醇钠，200ml二甲苯，通N2保护，室温搅拌10min；将12.1g(140.7mmol)哌嗪，10g(35.3mmol)邻溴碘苯溶于20ml二甲苯，滴加至三口瓶中，在N2保护下，升温回流6h，降温至室温，加100ml水，搅拌15min，过滤，滤液分去水层，加15％氯化钠溶液洗涤两次，有机层加无水硫酸钠干燥，旋干。通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(I)，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。经计算，反应的收率：79.7％，纯度：97.8％。实施例3本专利技术提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，步骤如下：向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯，15.6g碳酸钾，200ml四氢呋喃，通N2保护，室温搅拌10min；将6.86g(79.6mmol)哌嗪，10g(35.3mmol)邻溴碘苯溶于20ml四氢呋喃，滴加至三口瓶中，在N2保护下，升温回流8h，降温至室温，加100ml水，搅拌15min，过滤，滤液分去水层，加15％氯化钠溶液洗涤两次，有机层加无水硫酸钠干燥，旋干。通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(I)，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。经计算，反应的收率：82.5％，纯度：97.9％。实施例4本专利技术提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，步骤如下：向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯，13.5g叔丁醇钠，200ml甲苯，通N2保护，室温搅拌10min；将6.86g(79.6mmol)哌嗪，5.2g(35.3mmol)邻二氯苯溶于20ml甲苯，滴加至三口瓶中，在N2保护下，升温回流8h，降温至室温，加100ml水，搅拌15min，过滤，滤液分去水层，加15％氯化钠溶液洗涤两次，有机层加无水硫酸钠干燥，旋干。通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(I)，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照100：1的体积比组成的。经计算，反应的收率：72.5％，纯度：97.5％。实施例5本专利技术提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，步骤如下：向250ml三口瓶中加入120mg(0.1mmol)四(三苯基膦)钯，13.5g叔丁醇钠，200ml甲苯，通N2保护，室温搅拌10min；将6.86g(79.6mmol)哌嗪，11.7g(35.3mmol)邻二碘苯溶于20ml甲苯，滴加至三口瓶中，在N2保护下，升温回流8h，降温至室温，加100ml水，搅拌15min，过滤，滤液分去水层，加15％氯化钠溶液洗涤两次，有机层加无水硫酸钠干燥，旋干。通过柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯(I)，流动相为石油醚和乙酸乙酯按照1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以哌嗪(式Ⅱ)和邻二卤代苯(式Ⅲ)为原料，在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生缩合反应，生成1,2‑二(哌嗪‑1‑基)苯(式I)，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以哌嗪(式Ⅱ)和邻二卤代苯(式Ⅲ)为原料，在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生缩合反应，生成1,2-二(哌嗪-1-基)苯(式I)，合成路线如下：其中，邻二卤代苯(式Ⅲ)中的X1＝Cl、Br或I，X2＝Cl、Br或I。2.根据权利要求1所述的氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：将催化剂四(三苯基膦)钯和缚酸剂加入有机溶剂中，通入氮气，然后加入哌嗪和邻二卤代苯，在氮气保护下，升温回流发生缩合反应，反应完毕后洗涤、浓缩干燥，采用柱层析纯化，即得1,2-二(哌嗪-1-基)苯。3.根据权利要求1或2所述的氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，其特征在于，缩合反应所用的缚酸剂为三乙胺、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钾中的任意一种，优选叔丁醇钠。4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹明成，年帅，黄顺旺，曹阳，
申请(专利权)人：合肥创新医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34