一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法技术

本发明专利技术提供一种Volasertib中间体1‑环丙基甲基哌嗪的制备方法，包括以下步骤：S1、在惰性溶剂中加入N‑Boc‑哌嗪以及三乙胺或吡啶，滴加环丙甲酰氯，反应完毕后加水萃取获得有机相，浓缩去除有机溶剂得到固体；S2、将S1中获得的固体加入醚类溶剂中，再加入硼氢化钠，滴加三氟化硼‑乙醚进行反应，淬灭后萃取，浓缩去除有机溶剂得到固体；S3、将S2中获得的固体加入醇类溶剂，滴加浓盐酸进行反应，然后用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化，萃取后浓缩得到化合物1‑环丙基甲基哌嗪。本发明专利技术原料易得且成本低，操作简单，安全性高，产品质量好且收率高，便于大规模生产。

Preparation of Volasertib intermediate 1- cyclopropyl methyl piperazine

The invention provides a preparation method of the Volasertib intermediate 1 cyclopropyl methylpiperazine, which includes the following steps: S1, adding N Boc piperazine in an inert solvent, and three ethylamine or pyridine, and cyclopropanoyl chloride. After the reaction is completed, the organic phase is obtained by water extraction, and the solid is concentrated to remove the organic solvent; S2, S1 The obtained solid is added to the ether solvent, adding sodium borohydride and adding three boron fluoride to react, quenching and extracting and concentrating the organic solvent to get solid. S3, adding the solid of S2 to alcohols solvent, adding concentrated hydrochloric acid, and then alkalinating with sodium hydroxide or potassium hydroxide solution. After the enrichment, compound 1, cyclopropyl methyl piperazine was obtained. The invention has the advantages of easy availability of raw materials, low cost, simple operation, high safety, good product quality and high yield, and is convenient for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法。
技术介绍
1-环丙基甲基哌嗪(CAS号：57184-25-5)是合成孤儿药Volasertib的中间体原料。2014年4月17日，勃林格殷格翰公司(BI)宣布美国食品药品监督管理局(FDA)与欧盟委员会授予Volasertib孤儿药资格，用于急性髓性白血病(AML)患者治疗。AML是一种骨髓及血液的侵袭性癌症，多为成年后疾病，患者的平均年龄为65～70岁。目前该疾病的推荐治疗标准是密集化疗，治疗选择有限，多数患者不耐受，预后比较差。Volasertib通过抑制Polo样激酶1(Plk1)，AML特征性的极高细胞分裂将被阻断，可能会阻止肿瘤增长，或使得肿瘤细胞分裂活性降低，从而延长了患者的生命。关于1-环丙基甲基哌嗪的合成，现常用的方法是以碳酸钾做碱，溴甲基环丙烷或氯甲基环丙烷与N-Boc-哌嗪在N’N-二甲基甲酰胺中反应，后脱去叔丁氧羰基得到。氯甲基环丙烷的活性较差，而溴甲基环丙烷的分子摩尔利用率较低，并且二者的价格相对较贵，成本较高。另外一种常见的方法就是环丙乙酸与哌嗪缩合得到，但是收率非常低因此急需一种原料易得且成本低，操作简单，安全性高，产品质量好且收率高，便于大规模生产的1-环丙基甲基哌嗪的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，原料易得且成本低，操作简单，安全性高，产品质量好且收率高，便于大规模生产。本专利技术提供了如下的技术方案：一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，包括以下步骤：S1：在惰性溶剂中依次加入N-Boc-哌嗪以及三乙胺或吡啶，然后在0℃-10℃下滴加环丙甲酰氯进行反应，反应完毕后加水萃取获得有机相，浓缩去除有机溶剂得到固体的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；S2：将S1中获得的固体4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入醚类溶剂中，再加入硼氢化钠，在0℃-10℃下滴加三氟化硼-乙醚进行反应，淬灭后萃取，浓缩去除有机溶剂得到固体的N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪；S3：将S2获得的固体N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪加入醇类溶剂，在40℃-60℃下滴加浓盐酸进行反应，然后用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化，萃取后浓缩得到化合物1-环丙基甲基哌嗪。反应方程式为：优选的，所述S1中的反应温度为0-20℃，反应时间为2-4小时。优选的，所述S1中环丙甲酰氯与N-Boc-哌嗪的摩尔量比为1.1:1-1.3:1，三乙胺或吡啶与N-Boc-哌嗪的摩尔量比为1.5:1-2.0:1。优选的，所述S1中的惰性溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，二氯甲烷或二氯乙烷与N-Boc-哌嗪的质量比为3:1-5:1。优选的，所述S2中的反应温度为0-25℃，反应时间为2-4小时。优选的，所述S2中的醚类溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚，四氢呋喃或乙二醇二甲醚与4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的质量比为2:1-3:1。优选的，所述S2中三氟化硼-乙醚与4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比为1.1:1-1.5:1，硼氢化钠与4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比为1.5:1-2:1。优选的，所述S3中的反应温度为40-60℃，反应时间为2-4小时；氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化后的溶液pH＝10-11。优选的，所述S3中的醇类溶剂为异丙醇或甲醇，异丙醇或甲醇与N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪的质量比为2:1-3:1。优选的，所述S3中浓盐酸与N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪的摩尔比为2.5:1-3:1。本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术以N-Boc-哌嗪和环丙基甲酰氯为原料，成本低，且原料易得。(2)本专利技术N-Boc-哌嗪和环丙基甲酰氯为原料反应，再进行还原，脱叔丁氧羰基(Boc)得到1-环丙基甲基哌嗪，方法简单，操作方便，且安全性高。(3)本专利技术合成的1-环丙基甲基哌嗪，产品质量好且收率高，便于大规模生产。具体实施方式实施例1一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，包括以下步骤：S1：在带有机械搅拌和温度计的20L的四口烧瓶中加入N-Boc-哌嗪(1.82kg，9.77mol)，三乙胺(1.48kg，14.66mol)，二氯甲烷5.46Kg，冷却至0℃，缓慢滴加环丙基甲酰氯(1.12kg，10.75mol)，控温0℃-10℃，滴加完毕后，在10℃-20℃条件下反应3h。加水5kg，加碳酸钠调节pH＝8-9，分液，收集有机相，水相加1.50Kg，二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷相，用2kg0.05M的稀盐酸洗涤一次，再用2kg水洗涤一次，浓缩除去二氯甲烷得到4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2.43kg，收率98％。核磁经比对与标准图谱一致。S2：带有机械搅拌和温度计的20L的四口烧瓶，氮气保护，加入4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.40kg，9.44mol)，硼氢化钠(0.71kg，18.88mol)，THF5.06Kg，冷却至10℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚(2.02kg，14.16mol)，控温0℃-10℃。滴加完毕，在10℃-25℃条件下反应4h。反应液缓慢倒入到5kg冰与5kg水的冰水中淬灭，甲基叔丁醚萃取(4kg*2)，合并甲基叔丁基醚相，用5kg饱和氯化钠溶液洗涤一次，浓缩除去甲基叔丁基醚得到淡黄色固体N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪2.13kg，收率94％。核磁经比对与标准图谱一致。S3：带有机械搅拌和温度计的10L的四口烧瓶中加入N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪(2.00kg，8.32mol)，异丙醇5kg，加热至40℃，缓慢滴加浓盐酸(2.04kg，20.80mol)，控温40℃-50℃。滴加完毕，在40℃-50℃条件下反应4h。反应液浓缩除去大部分异丙醇，残留物用5mol/L的氢氧化钠水溶液调节至pH＝10-11，二氯甲烷萃取(5L*3)，合并二氯甲烷相，用5kg饱和氯化钠溶液洗涤一次，浓缩除去二氯甲烷得到淡黄色液体1-环丙基甲基哌嗪1.11kg收率94％。核磁经比对与标准图谱一致。实施例2一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，包括以下步骤：S1：带有机械搅拌和温度计的20L的四口烧瓶中加入N-Boc-哌嗪(1.82kg，9.77mol)，吡啶(1.16kg，14.66mol)，二氯甲烷5.46Kg，冷却至0℃，缓慢滴加环丙基甲酰氯(1.12kg，10.75mol)，控温0℃-10℃，滴加完毕后，在10℃-20℃条件下反应3h。加水5kg，加碳酸钠调节pH＝8-9，分液，收集有机相，水相加1.50Kg，二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷相，用2kg0.05M的稀盐酸洗涤一次，再用2kg水洗涤一次，浓缩除去二氯甲烷得到4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2.40kg，收率96.8％。核磁经比对与标准图谱一致。S2：带有机械搅拌和温度计的20L的四口烧瓶，氮气保护，加入4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.40kg，9.44mol)，硼氢化钠(0.53kg，14.16mol本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Volasertib中间体1‑环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：在惰性溶剂中依次加入N‑Boc‑哌嗪以及三乙胺或吡啶，然后在0℃‑10℃下滴加环丙甲酰氯进行反应，反应完毕后加水萃取获得有机相，浓缩去除有机溶剂得到固体的4‑(环丙烷羰基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯；S2：将S1中获得的固体4‑(环丙烷羰基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯加入醚类溶剂中，再加入硼氢化钠，在0℃‑10℃下滴加三氟化硼‑乙醚进行反应，淬灭后萃取，浓缩去除有机溶剂得到固体的N‑Boc‑4‑(环丙基甲基)哌嗪；S3：将S2获得的固体N‑Boc‑4‑(环丙基甲基)哌嗪加入醇类溶剂，在40℃‑60℃下滴加浓盐酸进行反应，然后用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化，萃取后浓缩得到化合物1‑环丙基甲基哌嗪。反应方程式为：

【技术特征摘要】
1.一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：在惰性溶剂中依次加入N-Boc-哌嗪以及三乙胺或吡啶，然后在0℃-10℃下滴加环丙甲酰氯进行反应，反应完毕后加水萃取获得有机相，浓缩去除有机溶剂得到固体的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；S2：将S1中获得的固体4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入醚类溶剂中，再加入硼氢化钠，在0℃-10℃下滴加三氟化硼-乙醚进行反应，淬灭后萃取，浓缩去除有机溶剂得到固体的N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪；S3：将S2获得的固体N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪加入醇类溶剂，在40℃-60℃下滴加浓盐酸进行反应，然后用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化，萃取后浓缩得到化合物1-环丙基甲基哌嗪。反应方程式为：2.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S1中的反应温度为0-20℃，反应时间为2-4小时。3.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S1中环丙甲酰氯与N-Boc-哌嗪的摩尔量比为1.1:1-1.3:1，三乙胺或吡啶与N-Boc-哌嗪的摩尔量比为1.5:1-2.0:1。4.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S1中的惰性溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，二氯甲烷或二氯乙烷与N-Boc-哌嗪的质量...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘同昶，俞菊荣，
申请(专利权)人：苏州莱克施德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32