氘代哌嗪及制备方法技术

本发明专利技术提供了氘代哌嗪及制备方法，填补了哌嗪被氘代的技术空白。制备的步骤包括：将哌嗪置于聚四氟乙烯反应釜内胆中，然后加入氘代试剂；将上述内胆放入配套的不锈钢釜体中，并用螺栓把釜盖拧紧；高温连续加热，加热温度控制在100‑250℃，加热时间控制在24‑96h；加热完成后，将聚四氟乙烯反应釜自然降温至室温，然后将内胆中的反应体系转移至单口烧瓶中，减压浓缩至无溶剂，即得氘代哌嗪。所述氘代哌嗪的分子结构为：

【技术实现步骤摘要】
氘代哌嗪及制备方法
本专利技术属于同位素化学品及制备
，具体而言，涉及氘代哌嗪及制备方法。
技术介绍
氘(deuterium，D)是氢的稳定非放射性同位素，也称为重氢，氘原子核中有一个质子和一个中子，其相对原子量为普通氢的二倍。氢元素中有0.02％的氘，在大自然的含量约为一般氢的七千分之一。由于碳-氘键比碳-氢键更加稳定，在生物医学相关领域，将药物分子中的部分位点的氢原子用其稳定同位素氘来替代，即对药物进行氘代标记，可直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，一方面可以提高疗效，另一方面可以快速地获得分析数据，有助于药物相关代谢机理及代谢产物的研究。氘代药物作为一类新型药物已经引起广泛关注，目前已有多家公司从事氘代药物的研究，如美国的ConcertPharmaceuticals、中国的泽璟生物制药等，其中一些典型药物如氘代文拉法新、氘代帕罗西汀、氘代丁苯那嗪、以及氘代索拉非尼等，已进入Ⅰ期或Ⅱ期临床研究阶段。哌嗪为六元环仲胺，具有典型的胺臭味和吸湿性，用途广泛，可作为如氟哌酸、氯嗪酸、利福平等药物的生产原料；其氨基上的氢原子被长链烷基取代后可用作表面活性剂；它还可以用作共聚剂、植物油的抗氧化剂、润滑油的稳定剂等等。哌嗪已经是商业化的化工产品，其常规的合成工艺已有较多文献报道，但是氘代哌嗪以及相关的制备方法未曾发现。本专利技术提供了一种在高温高压条件下进行氢氘置换，从而得到高氘代率的氘代哌嗪的方法，此处的高温高压条件在化学合成领域一般称为水热合成法，水热合成法一般是用在无机化学领域，用来制备超细粉末、氧化薄膜和制备晶体材料等等，其用在氢氘置换方面还未见有报道。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供氘代哌嗪及制备方法，填补哌嗪被氘代的技术空白。为了实现上述的目的，本专利技术提供了氘代哌嗪及制备方法，包括：式(X)的化合物：所示的氘代哌嗪，式中，D表示用氘原子替换的氢原子。优选的，至少90％的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，未指定为氘的任何原子是以其天然同位素丰度存在的。优选的，氘代哌嗪的制备方法，包括如下步骤，(1)将哌嗪置于聚四氟乙烯反应釜内胆中，然后加入氘代试剂；(2)将上述内胆放入配套的不锈钢釜体中，并用螺栓把釜盖拧紧；(3)高温连续加热，加热温度控制在100-250℃，加热时间控制在24-96h；(4)加热完成后，将聚四氟乙烯反应釜自然降温至室温，然后将内胆中的反应体系转移至单口烧瓶中，减压浓缩至无溶剂，即得氘代哌嗪。优选的，所述步骤(1)中所述的氘代试剂可选用氘代甲醇CD3OD或者CD3OH、氘水D2O、氘代二甲基亚砜(CD3)SO、氘代氯仿CDCl3中的一种。优选的，所述步骤(3)中加热温度控制在150-200℃，加热时间控制在48-72h。优选的，所述步骤(3)中加热温度为200℃，加热时间为48h。应用本专利技术的技术方案，可以得到高氘代率的氘代哌嗪，且本方法操作简单，无需任何的催化剂，所得的产品具有潜在的医药用途。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。此外，属于“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品、或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。本专利技术提供了氘代哌嗪，式(X)的化合物：所示为氘代哌嗪，式中，D表示用氘原子替换的氢原子。更进一步的，至少90％的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，未指定为氘的任何原子是以其天然同位素丰度存在的。实施例1：氘代哌嗪的制备方法，包括如下步骤，(1)将哌嗪置于聚四氟乙烯反应釜内胆中，然后加入氘代甲醇CD3OD；(2)将上述内胆放入配套的不锈钢釜体中，并用螺栓把釜盖拧紧；(3)高温连续加热，加热温度控制在100℃，加热时间控制在96h；(4)加热完成后，将聚四氟乙烯反应釜自然降温至室温，然后将内胆中的反应体系转移至单口烧瓶中，减压浓缩至无溶剂，即得氘代哌嗪。依据本实施例的技术方案制得的氘代哌嗪采用气相色谱测定氘代哌嗪纯度为91.76％。实施例2：氘代哌嗪的制备方法，包括如下步骤，(1)将哌嗪置于聚四氟乙烯反应釜内胆中，然后加入氘代甲醇CD3OD；(2)将上述内胆放入配套的不锈钢釜体中，并用螺栓把釜盖拧紧；(3)高温连续加热，加热温度控制在150℃，加热时间控制在72h；(4)加热完成后，将聚四氟乙烯反应釜自然降温至室温，然后将内胆中的反应体系转移至单口烧瓶中，减压浓缩至无溶剂，即得氘代哌嗪。依据本实施例的技术方案制得的氘代哌嗪采用气相色谱测定氘代哌嗪纯度为92.44％。实施例3：氘代哌嗪的制备方法，包括如下步骤，(1)将哌嗪置于聚四氟乙烯反应釜内胆中，然后加入氘代甲醇CD3OD；(2)将上述内胆放入配套的不锈钢釜体中，并用螺栓把釜盖拧紧；(3)高温连续加热，加热温度控制在200℃，加热时间控制在48h；(4)加热完成后，将聚四氟乙烯反应釜自然降温至室温，然后将内胆中的反应体系转移至单口烧瓶中，减压浓缩至无溶剂，即得氘代哌嗪。依据本实施例的技术方案制得的氘代哌嗪采用气相色谱测定氘代哌嗪纯度为92.46％。实施例4：氘代哌嗪的制备方法，包括如下步骤，(1)将哌嗪置于聚四氟乙烯反应釜内胆中，然后加入氘代甲醇CD3OD；(2)将上述内胆放入配套的不锈钢釜体中，并用螺栓把釜盖拧紧；(3)高温连续加热，加热温度控制在250℃，加热时间控制在24h；(4)加热完成后，将聚四氟乙烯反应釜自然降温至室温，然后将内胆中的反应体系转移至单口烧瓶中，减压浓缩至无溶剂，即得氘代哌嗪。依据本实施例的技术方案制得的氘代哌嗪采用气相色谱测定氘代哌嗪纯度为91.92％。实施例5：氘代哌嗪的制备方法，包括如下步骤，(1)将哌嗪置于聚四氟乙烯反应釜内胆中，然后加入氘水D2O；(2)将上述内胆放入配套的不锈钢釜体中，并用螺栓把釜盖拧紧；(3)高温连续加热，加热温度控制在200℃，加热时间控制在48h；(4)加热完成后，将聚四氟乙烯反应釜自然降温至室温，然后将内胆中的反应体系转移至单口烧瓶中，减压浓缩至无溶剂，即得氘代哌嗪。依据本实施例的技术方案制得的氘代哌嗪采用气相色谱测定氘代哌嗪纯度为92.29％。实施例6：氘代哌嗪的制备方法，包括如下步骤，(1)将哌嗪置于聚四氟乙烯反应釜内胆中，然后加入氘代二甲基亚砜(CD3)SO；(2)将上述内胆放入配套的不锈钢釜体中，并用螺栓把釜盖拧紧；(3)高温连续加热，加热温度控制在200℃，加热时间控制在48h；(4)加热完成后，将聚四氟乙烯反应釜自然降温至室温本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(X)的化合物：

【技术特征摘要】
1.式(X)的化合物：所示的氘代哌嗪，式中，D表示用氘原子替换的氢原子。2.如权利要求1所述的氘代哌嗪，其特征在于：至少90％的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，未指定为氘的任何原子是以其天然同位素丰度存在的。3.如权利要求1所述的氘代哌嗪的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，(1)将哌嗪置于聚四氟乙烯反应釜内胆中，然后加入氘代试剂；(2)将上述内胆放入配套的不锈钢釜体中，并用螺栓把釜盖拧紧；(3)高温连续加热，加热温度控制在100-250℃，加热时间控制在24-96h；(4)加热完成后，将聚四氟乙烯反应釜自...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宇，
申请(专利权)人：天津莱茵泰克生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12