一种2-芳基环丙基胺化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种2‑芳基环丙基胺化合物的制备方法，属于有机合成化学技术领域。解决现有的制备ACPA存在的效率低下、多取代ACPA无法获得的问题。该方法包括：在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂和配体，再加入碱，再加入硼酸酯，最后加入环丙烯类化合物和羟胺‑O‑苯甲酸酯反应，得到2‑芳基环丙基胺类化合物。本发明专利技术路线简洁高效，反应条件温和，该制备方法可以迅速获得大量的多取代2‑芳基环丙基胺类衍生物，得到的产物2‑芳基环丙基胺可以作为治疗癌症、糖尿病、艾滋病等多种疾病的重要生理活性化合物，对其中一些代表性化合物的体外细胞毒性测试表明，得到的化合物对很多类型的癌细胞都有明显的抑制作用。

Preparation method of 2- aryl cyclic propyl amine compound

The invention provides a preparation method of 2_aryl Cyclopropylamine compound, which belongs to the technical field of organic synthesis chemistry. To solve the problem of low efficiency and multi replacement ACPA existing in the preparation of ACPA. The method includes: adding organic solvent into the reaction vessel, then adding copper catalyst and ligand in turn, then adding alkali, then adding borate ester, and finally adding CYCLOPROPYLENE compounds and hydroxylamine O benzoate reaction to get 2_aryl Cyclopropylamine compounds. The preparation method can rapidly obtain a large number of polysubstituted 2_aryl Cyclopropylamine derivatives, and the product 2_aryl Cyclopropylamine can be used as an important physiological active compound for the treatment of cancer, diabetes, AIDS and other diseases, and some of them are representative. Cytotoxicity tests in vitro showed that the compounds had obvious inhibitory effects on many types of cancer cells.

【技术实现步骤摘要】
一种2-芳基环丙基胺化合物的制备方法
本专利技术属于有机合成化学
，具体涉及一种2-芳基环丙基胺化合物的制备方法。
技术介绍
环丙烷是药物研发领域中的优势结构之一。向分子中引入环丙烷可以显著增加药效、改变其PK/PD性质，提高选择性(J.Med.Chem.2016,59,8712-8756)。环丙烷的高效构筑一直是有机化学的研究热点和难点。其中，胺基环丙烷与药物化学的作用尤为密切。含有胺基环丙烷骨架的分子包括几类明星分子，如1-胺基环丙基羧酸，2-芳基环丙基胺(ACPA)等。仅2-芳基环丙烷胺就是众多天然产物和活性小分子的结构核心，其已知的重要生物靶点已经有不少于12个，其中包括MAO,LSD-1,GPCR,Hedgehog通路、CYP450,DPP-IV，HIVRT等治疗癌症、抑郁症、糖尿病、艾滋病等众多疾病的重要靶点(Med.Res.Rev.2013,33,873-910)。因此，这类化合物对于药物研发领域具有重要意义。目前常规使用的合成2-芳基环丙基胺类(ACPA)化合物的方法主要是从烯烃出发，经环丙烷化、Curtius重排等的多步过程，以及使用Kulinkovich反应合成简单的骨架(Synthesis,2017,49,1131-1149)。前者制备衍生物的需要从第一步就开始改变原料，制备n个衍生物需要4n步反应，效率很低。后者由于使用了Gringard试剂，其反应的官能团兼容性也受到了很大限制。因此，市场上研发的众多含有ACPA结构的小分子药物中，含有多取代的环丙烷骨架的化合物极为少见，使得这类化合物的化学空间受到很大限制。多取代ACPA骨架的高效构建因而对于药物化学研发具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有的制备ACPA存在的效率低下、多取代ACPA无法获得的问题，提供一种2-芳基环丙基胺类化合物的制备方法。本专利技术提供一种2-芳基环丙基胺类化合物的制备方法，该方法包括：在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂和配体，再加入碱，再加入硼酸酯，最后加入环丙烯类化合物和羟胺-O-苯甲酸酯反应，得到2-芳基环丙基胺类化合物。优选的是，所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、正己烷、环己烷或乙腈。优选的是，所述的铜催化剂为CuCl、CuBr、CuI、Cu(OAc)2、CuOAc、Cu(OTf)2或Cu(CH3CN)4PF6。优选的是，所述的配体为双齿膦配体，结构如L1所示：优选的是，所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、苯酚钾或苯酚钠。优选的是，所述的硼酸酯包括2-萘硼酸新戊二醇酯、4-三氟甲基苯基硼酸新戊二醇酯、4-甲氧基苯基硼酸新戊二醇酯、1-萘硼酸新戊二醇酯、苯基硼酸新戊二醇酯或3-甲氧基苯基硼酸新戊二醇酯。优选的是，所述的环丙烯类化合物为3-甲基-3-苯基环丙烯、3-甲基-3-(2-萘基)环丙烯、3-甲基-3-(4-三氟甲基)苯基环丙烯、3-乙基-3-苯基环丙烯、3-甲基-3-(2-苯乙基)苯基环丙烯、3,3-二苯基环丙烯、3-甲基-3-(3-甲氧基苯基)环丙烯、3-甲基-3-(3-溴苯基)环丙烯、3-甲基-3-(4-溴苯基)环丙烯或3-苯基-3-异丙基环丙烯。优选的是，所述的羟胺-O-苯甲酸酯(hydroxyamineO-benzoate)为苯甲酰氧吗啉、O-苯甲酰基-N-苄基-N-(戊-4-烯-1-基)羟胺、O-苯甲酰基-N,N-二乙基羟胺或4-(苯甲酰氧基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。优选的是，所述的反应温度为-50-40℃，反应时间为40-180min。优选的是，所述的环丙烯类化合物、硼酸酯、羟胺-O-苯甲酸酯和配体的摩尔比优选为1:1.2:1.2:0.3。本专利技术的有益效果本专利技术提供一种2-芳基环丙基胺类化合物的制备方法，该方法是在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂和配体，再加入碱，再加入硼酸酯，最后加入环丙烯类化合物和羟胺-O-苯甲酸酯反应，得到2-芳基环丙基胺类化合物。和现有技术相对比，本专利技术使用的催化剂体系为廉价易得的铜盐和商业可得的双齿膦配体，甚至在无配体条件下也可以进行，制备过程为首例铜催化的电中性烯烃与有机硼试剂进行的碳金属化过程，反应的官能团普适性好，克服了目前环丙烯的碳金属化反应中使用强碱性金属试剂带来的官能团兼容性和无法实现三组分反应的问题。本专利技术路线简洁高效，反应条件温和，立体选择性高，非对映体选择性比例均为90:10以上。本专利技术的制备方法可以迅速获得大量的多取代2-芳基环丙基胺类衍生物，得到的产物2-芳基环丙基胺可以作为治疗癌症、糖尿病、艾滋病等多种疾病的重要生理活性化合物，对其中一些代表性化合物的体外细胞毒性测试表明，得到的化合物对很多类型的癌细胞都有明显的抑制作用，有进一步的研究前景。附图说明图1为本专利技术实施例1制备得到的产物的核磁氢谱图；图2为本专利技术实施例1制备得到的产物的核磁碳谱图；图3为本专利技术实施例2制备得到的产物的核磁氢谱图；图4为本专利技术实施例2制备得到的产物的核磁碳谱图；图5为本专利技术实施例3制备得到的产物的核磁氢谱图；图6为本专利技术实施例3制备得到的产物的核磁碳谱图；图7为本专利技术实施例4制备得到的产物的核磁氢谱图；图8为本专利技术实施例4制备得到的产物的核磁碳谱图；图9为本专利技术实施例5制备得到的产物的核磁氢谱图；图10为本专利技术实施例5制备得到的产物的核磁碳谱图图11为本专利技术实施例6制备得到的产物的核磁氢谱图；图12为本专利技术实施例6制备得到的产物的核磁碳谱图；图13为本专利技术实施例7制备得到的产物的核磁氢谱图；图14为本专利技术实施例7制备得到的产物的核磁碳谱图；图15为本专利技术实施例8制备得到的产物的核磁氢谱图；图16为本专利技术实施例8制备得到的产物的核磁碳谱图图17为本专利技术实施例9制备得到的产物的核磁氢谱图；图18为本专利技术实施例9制备得到的产物的核磁碳谱图；图19为本专利技术实施例10制备得到的产物的核磁氢谱图；图20为本专利技术实施例10制备得到的产物的核磁碳谱图。具体实施方式本专利技术提供一种2-芳基环丙基胺类化合物的制备方法，该方法包括：在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂和配体，优选在室温下搅拌2-3min，再加入碱，优选在室温下搅拌2-3min，再加入硼酸酯，优选在室温下搅拌2-3min，最后加入环丙烯类化合物和羟胺-O-苯甲酸酯反应，优选在-50-40℃搅拌反应40-180min，得到2-芳基环丙基胺类化合物。按照本专利技术，所述的配体为双齿膦配体dppbz，获得方式为商购；所述的双齿膦配体结构如L1所示：按照本专利技术，所述的有机硼酸酯类化合物包括芳基、杂芳基或烯基硼酸的片那醇酯或新戊二醇酯，更优选为2-萘硼酸新戊二醇酯、4-三氟甲基基苯基硼酸新戊二醇酯、4-甲氧基苯基硼酸新戊二醇酯、1-萘硼酸新戊二醇酯、苯基硼酸新戊二醇酯或3-甲氧基苯基硼酸新戊二醇酯，所述的有机硼酸酯类化合物按照参考文献(Fu,Y.et.al,ChemicalCommunications2015,51,2388-2391)中的方法合成。按照本专利技术，所述的环丙烯类化合物优选为3-甲基-3-苯基环丙烯、3-甲基-3-(2-萘基)环丙烯、3-甲基-3-(4-三氟甲基)苯基环丙烯、3-乙基-3-苯基环丙烯或3-甲基-3-(2-苯乙基)苯基环丙烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑芳基环丙基胺类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂和配体，再加入碱，再加入硼酸酯，最后加入环丙烯类化合物和羟胺‑O‑苯甲酸酯反应，得到2‑芳基环丙基胺类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种2-芳基环丙基胺类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂和配体，再加入碱，再加入硼酸酯，最后加入环丙烯类化合物和羟胺-O-苯甲酸酯反应，得到2-芳基环丙基胺类化合物。2.根据权利要求1所述的一种2-芳基环丙基胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、正己烷、环己烷或乙腈。3.根据权利要求1所述的一种2-芳基环丙基胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的铜催化剂为CuCl、CuBr、CuI、Cu(OAc)2、CuOAc、Cu(OTf)2或Cu(CH3CN)4PF6。4.根据权利要求1所述的一种2-芳基环丙基胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的配体为双齿膦配体，结构如L1所示：5.根据权利要求1所述的一种2-芳基环丙基胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、苯酚钾或苯酚钠。6.根据权利要求1所述的一种2-芳基环丙基胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的硼酸酯包括2-萘硼酸新戊二醇酯、4-三氟甲基苯基硼酸新戊二醇酯、4-甲氧基苯基硼酸新戊二醇酯、1-萘硼酸新戊二醇酯、苯基硼酸新戊...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵金钵，张前，李占宇，
申请(专利权)人：东北师范大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22