一种埃索美拉唑钠杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种埃索美拉唑钠杂质的制备方法。该方法以埃索美拉唑钠和高锰酸钾为起始原料，水为反应溶剂，通过氧化反应，过滤后滤液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取后浓缩至干，加入甲醇或乙醇溶解、加入NaOH成盐后用丙酮析晶得到埃索美拉唑钠杂质纯品。本发明专利技术具有反应条件温和、选择性高、操作简单、制备时间短、产品纯度高、产品性质稳定的特点。用本方法制备的埃索美拉唑钠杂质产品纯度可达到99.7％以上，产品经标定后能直接当作杂质对照品用，降低了企业在检测奥美拉唑或埃索美拉唑及其盐(镁或钠)时购买对照品的费用。

【技术实现步骤摘要】
一种埃索美拉唑钠杂质的制备方法
本专利技术属于化学合成
，具体涉及了一种埃索美拉唑钠杂质的制备方法。
技术介绍
埃索美拉唑(Esomeprazole)化学名为：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，CasNo：161796-78-7，具有下式所示的化学结构：埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成，是一种质子泵抑制剂。被广泛应用于治疗胃酸分泌过多引起的胃及十二指肠溃疡，一次用药后大部分胃酸分泌被抑制24h以上。埃索美拉唑由阿斯利康研发并在瑞典、美国等多国上市。目前国内上市的剂型主要有埃索美拉唑镁肠溶片、注射用埃索美拉唑钠和埃索美拉唑肠溶胶囊。随着奥美拉唑和埃索美拉唑类药物在临床上的应用越来越广泛，对其质量的研究也在不断深入，质量标准亦随之逐渐提高，在有关物质检测中，无治疗效果的埃索美拉唑镁杂质作为一个必检杂质，有其规定的检测方法和限度，通常采用外标法进行测定。对常年生产这些品种的企业来说，每年仅杂质的购买费用就数以十万计。埃索美拉唑钠杂质D结构式如下：埃索美拉唑钠杂质作为一个制备埃索美拉唑钠过程中无法避免的副产物，目前已报道的制备多为埃索美拉唑杂质D的制备方法：间氯过氧苯甲酸(缩写为m-CPBA)氧化硫醚法，高锰酸钾氧化奥美拉唑法，双氧水氧化硫醚法。1.m-CPBA氧化硫醚法：郝玲花等在《奥美拉唑产品中二种杂质的制备》(中国药工业杂志，2009，40(2)：97-98)公开了在碳酸氢钾存在下，间氯过氧苯甲酸可以氧化硫醚得到埃索美拉唑杂质D，再通过柱色谱分离得到产物，收率为76.1％；这种方法使用了价格昂贵的间氯过氧苯甲酸，并且需要经柱色谱分离后才能得到高纯度的产品，在操作上非常麻烦且制备的效率低。因此该方法不适合推广到百克级的产品制备。2.高锰酸钾氧化奥美拉唑法：武卫等在《奥美拉唑磺酰化物的制备》(药学与临床研究，2010，18(6)：585-586)公开了用硫醚先在m-CPBA氧化下制备奥美拉唑，再用高锰酸钾氧化奥美拉唑，最终得到埃索美拉唑杂质D，两步反应的总收率为26.9％；这种方法采用了分两步制备的策略，步骤较一步法长，增加了工序，增加了人力成本，且同样在第一步使用到价格昂贵的间氯过氧苯甲酸为氧化剂，总收率低，导致产品制备成本非常高。3.双氧水氧化硫醚法：中国专利CN201410616257.X公开了一种埃索美拉唑镁杂质D的制备方法，其以硫醚为原料、钨酸钠和冰醋酸为催化剂，双氧水为氧化剂，无水甲醇或无水乙醇为溶剂，进行均相反应。经萃取重结晶和柱层析，最终得到埃索美拉唑镁杂质D。处理过程中需要萃取和柱层析，操作上很麻烦，并且用到的钨酸钠对环境污染也比较严重，不建议该方法制备。除此之外，埃索美拉唑杂质在储存过程中容易吸潮，变粘，温度稍高即会融化，因此埃索美拉唑杂质D的制备和储存条件要求都非常苛刻，对纯度的要求高。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术提供了一种制备高纯度埃索美拉唑钠杂质的方法。本专利技术的具体技术方案是：一种埃索美拉唑钠杂质的制备方法，以埃索美拉唑钠为原料，高锰酸钾为氧化剂，水为溶剂，进行均相反应，反应完毕用乙酸调pH，萃取浓缩后，氢氧化钠成盐，析晶即得；反应路线如下：优选地，所述制备方法包括如下步骤：1)在反应瓶中加入埃索美拉唑钠和水搅拌0.5～1h至完全溶解；2)室温下加入高锰酸钾水溶液，搅拌5～60min；所述室温不分季节；优选地，所述室温为25℃+5℃。3)过滤后得淡黄色澄清水溶液，用乙酸pH至7～8，用二氯甲烷萃取，浓缩至干得油状物；4)加入成盐溶剂溶解后加入NaOH成盐搅拌1～2h；5)用析晶溶剂析晶，过滤，得白色固体即为埃索美拉唑钠杂质精品。优选地，以摩尔比计，埃索美拉唑钠∶高锰酸钾＝1:0.64～1:1，更优选为1:0.64。优选地，步骤4)所述成盐溶剂为甲醇或乙醇，更优选为甲醇。优选地，步骤4)所述成盐溶剂质量大于埃索美拉唑钠质量的2倍。优选地，步骤5)所述析晶溶剂为丙酮。优选地，室温下，所述成盐溶剂与析晶溶剂的体积比为1:3～1:10，更优选为1:5。本专利技术优选的技术方案可以使产品纯度达到99.7％以上，收率85％以上。本专利技术的技术效果：本专利技术提供了制备埃索美拉唑钠杂质的新方法，该方法简单，容易操作，反应条件温和，原料容易购买且价格便宜；采用水作反应溶剂，绿色无污染，并且不用经过柱层析等比较复杂的操作，所得产品纯度高，可达99.7％以上，并且得到埃索美拉唑钠杂质比埃索美拉唑杂质D更加稳定，容易储存。所得杂质同样可以直接用来做杂质对照品。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。本专利技术制备的埃索美拉唑钠杂质的质谱MS(ESI)：383.0916(M+H+)。实施例1取18g埃索美拉唑钠(0.05mol)，溶于300g水搅拌溶解30min，加入5.0gKMnO4(0.032mol)的水溶液(100g)，室温搅拌20min，过滤，得淡黄色澄清滤液。用乙酸调pH至7～8，析出大量白色固体。用200g二氯甲烷萃取三次后合并二氯甲烷层，浓缩至干，溶于37.6g甲醇中，加入2.0gNaOH搅拌1～2h，加入188.0g丙酮搅拌析晶3h，过滤得白色固体。摩尔收率90.20％，纯度99.9％。实施例2取18g埃索美拉唑钠(0.05mol)，溶于300g水搅拌溶解30min，加入7.9gKMnO4(0.05mol)的水溶液(100g)，室温搅拌20min，过滤，得淡黄色澄清滤液。用乙酸调pH至7～8，析出大量白色固体。用200g二氯甲烷萃取三次后合并二氯甲烷层，浓缩至干，溶于37.6g甲醇中，加入2.0gNaOH搅拌1～2h，加入188.0g丙酮搅拌析晶3h，过滤得白色固体。摩尔收率88.26％，纯度99.8％。实施例3取18g埃索美拉唑钠(0.05mol)，溶于300g水搅拌溶解30min，加入5.0gKMnO4(0.032mol)的水溶液(100g)，室温搅拌20min，过滤，得淡黄色澄清滤液。用乙酸调pH至7～8，析出大量白色固体。用200g二氯甲烷萃取三次后合并二氯甲烷层，浓缩至干，溶于37.6g乙醇中，加入2.0gNaOH搅拌1～2h，加入188.0g丙酮搅拌析晶3h，过滤得白色固体。摩尔收率86.43％，纯度99.8％。实施例4取18g埃索美拉唑钠(0.05mol)，溶于300ml水搅拌溶解30min，加入7.9gKMnO4(0.05mol)的水溶液(100ml)，室温搅拌20min，过滤，得淡黄色澄清滤液。用乙酸调pH至7～8，析出大量白色固体。用200g二氯甲烷萃取三次后合并二氯甲烷层，浓缩至干，溶于37.6g乙醇中，加入2.0gNaOH搅拌1～2h，加入112.8g丙酮搅拌析晶3h，过滤得白色固体。摩尔收率85.84％，纯度99.7％。实施例5取18g埃索美拉唑钠(0.05mol)，溶于300ml水搅拌溶解30min，加入7.9gKMnO4(0.05mol)的水溶液(100ml)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种埃索美拉唑钠杂质的制备方法，其特征在于，以埃索美拉唑钠为原料，高锰酸钾为氧化剂，水为溶剂，进行均相反应，反应完毕用乙酸调pH，萃取浓缩后，氢氧化钠成盐，析晶即得；反应路线如下

【技术特征摘要】
1.一种埃索美拉唑钠杂质的制备方法，其特征在于，以埃索美拉唑钠为原料，高锰酸钾为氧化剂，水为溶剂，进行均相反应，反应完毕用乙酸调pH，萃取浓缩后，氢氧化钠成盐，析晶即得；反应路线如下2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：1)，在反应瓶中加入埃索美拉唑钠和水搅拌0.5～1h至完全溶解；2)，室温下加入高锰酸钾水溶液，搅拌5～60min；所述室温不分季节；3)，过滤后得淡黄色澄清水溶液，用乙酸调pH至7～8，用二氯甲烷萃取，浓缩至干得油状物；4)，加入成盐溶剂溶解后加入NaOH成盐搅拌1～2h；5)，用析晶溶剂析晶，过滤，得白色固体即为埃索美拉唑钠杂质精品。3.根据权利要求2所述的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，郭新亮，王洪峰，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37