二羟基嘧啶化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种二羟基嘧啶化合物，其结构通式为：

Dihydroxypyrimidine Compounds and Their Applications

The present invention provides a dihydroxypyrimidine compound whose general formula is:

【技术实现步骤摘要】
二羟基嘧啶化合物及其应用
本专利技术涉及药学领域，更具体地，涉及一种二羟基嘧啶化合物以及在制备抗流感病毒的药物中的应用。
技术介绍
流行性感冒(流感)是一种由流感病毒引起的急性呼吸道传染疾病，一直以来都严重影响人类的生命健康，并带来巨大的经济和社会负担。根据世界卫生组织的数据，季节性流感的流行每年都会造成300-500万例严重病例，并导致25-50万人死亡，流感世界范围的大流行更是会带来灾难性的后果。此外，禽流感是由禽流感病毒引起的一种鸟类病毒性传染病，一般情况下被感染的宿主没有明显的症状，禽流感病毒也可以感染家禽、人和一些哺乳动物。目前，流感疫苗是预防和控制流感传播的最有效手段，接种疫苗主要是通过诱导产生血凝素抗体来起到保护作用。虽然灭活疫苗和减毒活疫苗都能有效的预防流感和其相关并发症，但其保护作用取决于疫苗病毒株和流行的病毒株之间的抗原匹配程度，以及接种者的年龄和身体健康状况。在现有条件下，要准确预测即将流行的流感病毒株是非常困难的。由于病毒的抗原漂移，流感疫苗的成分每年都要根据世界卫生组织和美国疾病防治中心的流感监测数据进行调整，这给疫苗的生产带来很大的困难。而临床目前用于治疗流感病毒感染的药物主要为M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂这两类。临床上应用的M2离子通道抑制剂包括两种药物：金刚烷胺和金刚乙烷。该类药物很早就用来预防和治疗流感，M2离子通道抑制剂只对A型流感病毒有效，对B型流感病毒无效。目前，该类药物的耐药性问题已经非常严重，该类药物已不再作为流感防治的一线药物使用。神经氨酸酶抑制剂是根据流感病毒神经氨酸酶的晶体结构信息，通过合理药物设计开发出抗流感病毒药物，与M2离子通道抑制剂只对A型流感有效不同，神经氨酸酶对A型流感病毒和B型流感病毒感染都有效，但是随着流感病毒的变异以及药物滥用，使得神经氨酸酶的耐药性问题日益严重。针对流感病毒日益严重的耐药性威胁以及目前仅有少数几种治疗药物的状况，开发新型抗流感病毒药物变得十分迫切和必要。
技术实现思路
针对现有技术中的缺陷，根据本专利技术的一个方面，提供了一种二羟基嘧啶化合物，所述二羟基嘧啶化合物的结构通式为：其中，R1为含有取代基的芳基、含有取代基的杂环或C1-C6的烷基；R2为C1-C6的烷基、C1-C6的烷基芳基、C1-C6的烷基杂环或氢原子；x、y各自为介于0-6之间的任意自然数。在上述二羟基嘧啶化合物中，R1为芳基或杂环；R2为C1-C4的烷基、C1-C4的烷基芳基、C1-C4的烷基杂环；x、y各自为介于0-3之间的任意自然数。在上述二羟基嘧啶化合物中，R1为含有吸电子取代基或供电子取代基的芳基、五元杂环或六元杂环，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、乙基芳基或丙基芳基。在上述二羟基嘧啶化合物中，所述含有取代基的芳基为含有吸电子取代基或供电子取代基的芳基，其中，所述吸电子取代基为卤素原子、硝基或三氟甲基，所述供电子取代基为C1-C3的烷氧基或烷基、氨基、羟基、巯基，杂环为吡咯环、噻吩环、呋喃环、咪唑环、噻唑环、恶唑环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环或吡嗪环；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基。在上述二羟基嘧啶化合物中，R1为含有吸电子取代基的芳基；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；x为2或3，y为介于0-2之间的任意自然数。根据本专利技术的另一方面，还提供了二羟基嘧啶化合物在制备抗流感病毒的药物中的应用。在上述应用中，所述抗流感病毒的药物包括所述二羟基嘧啶化合物、所述二羟基嘧啶化合物在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。在上述应用中，所述二羟基嘧啶化合物在药学上可接受的盐包括有机盐或无机盐，其中，所述有机盐选自甲磺酸盐、甲酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、乙酸盐或苯甲酸盐中的一种或多种，所述无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐中的一种或多种。在上述应用中，所述抗流感病毒的药物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。在上述应用中，所述抗流感病毒的药物的给药方式包括：口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。本专利技术提供的二羟基嘧啶类化合物对流感病毒活性有较好的抑制作用，能显著降低流感病毒的毒性，且细胞毒性较低，从而可以将这类化合物用于制备抗流感病毒药物。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为化合物AF-1-24的氢核磁谱图。图2为化合物AF-1-24的碳核磁谱图。图3为化合物AF-1-24的质谱谱图。图4为化合物AF-1-24的EC50值。图5为利巴韦林的EC50值。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术挑选化合物AF-1-24的合成过程作为具体实施例，来对本专利技术二羟基嘧啶衍生物的具体合成路线进行说明，但实施例的选择并不意味着本专利技术的制备方法的任何限制。化合物AF-1-24的具体合成过程如下：1、取100ml干燥的单口烧瓶，将2-氯-苯基乙酸乙酯(1g，0.0054mmol溶于10ml甲醇，之后将体系置于冰浴下，缓慢的加入氢化铝锂(0.41g，0.0108mmol)，加入完毕后继续搅拌1h反应，反应完毕后加入少量的水进行淬灭，之后减压除去甲醇加入并向体系中加入15ml乙酸乙酯萃取，之后用饱和食盐水洗涤，收集萃取相，无水硫酸钠干燥过夜，干燥结束后减压除去溶剂得到无色油状物，即化合物A，无需纯化直接用于下一步反应。2、取100ml干燥的圆底烧瓶，将化合物A(0.8g,0.0051mmol)溶于10ml吡啶，之后加入二氯亚砜(1.21g,0.010mmol)，体系置于室温下搅拌反应4h，反应结束后减压除去吡啶后加入20ml乙酸乙酯稀释，之后用饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜，干燥结束后，粗产品经过硅胶柱纯化得760mg化合物B，产率为85％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.42(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),3.06(dd,J＝9.2,6.7Hz,2H),2.82-2.70(m,2H)。3、取100ml干燥的圆底烧瓶，将化合物B(760mg,0.043mmol)溶于10ml乙腈，之后依次加入三甲基甲硅烷基氰化物(860mg,0.086mmol)以及四丁基氟化铵(2.27g,0.086mmol),之后室温搅拌反应24h，后反应结束后，减压除去乙腈，体系用乙酸乙酯稀释并用饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥。粗产品硅胶柱纯化得430mg无色油状物，即化合物C，产率60％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.42(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二羟基嘧啶化合物，其特征在于，所述二羟基嘧啶化合物的结构通式为：

【技术特征摘要】
1.一种二羟基嘧啶化合物，其特征在于，所述二羟基嘧啶化合物的结构通式为：其中，R1为含有取代基的芳基、含有取代基的杂环或C1-C6的烷基；R2为C1-C6的烷基、C1-C6的烷基芳基、C1-C6的烷基杂环或氢原子；x、y各自为介于0-6之间的任意自然数。2.根据权利要求1所述的二羟基嘧啶化合物，其特征在于，R1为芳基或杂环；R2为C1-C4的烷基、C1-C4的烷基芳基、C1-C4的烷基杂环；x、y各自为介于0-3之间的任意自然数。3.根据权利要求1所述的二羟基嘧啶化合物，其特征在于，R1为含有吸电子取代基或供电子取代基的芳基、五元杂环或六元杂环，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、乙基芳基或丙基芳基。4.根据权利要求1所述的二羟基嘧啶化合物，其特征在于，所述含有取代基的芳基为含有吸电子取代基或供电子取代基的芳基，其中，所述吸电子取代基为卤素原子、硝基或三氟甲基，所述供电子取代基为C1-C3的烷氧基或烷基、氨基、羟基、巯基，杂环为吡咯环、噻吩环、呋喃环、咪唑环、噻唑环、恶唑环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环或吡嗪环；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪颖，蔡岩，毛永红，郭宇，于振武，杨阳，赵佩佩，贺万丽，
申请(专利权)人：天津国际生物医药联合研究院，南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12